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結(jié)直腸癌（Colorectal cancer, CRC）是消化系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，也是全球癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。盡管隨著研究的不斷深入，CRC在手術(shù)切除、化療、靶向治療和免疫治療等方面取得了重大進(jìn)展，但CRC患者的總體預(yù)后情況仍然不容樂觀。因此，迫切需要進(jìn)一步研究CRC潛在機(jī)制，并尋找新的藥物抑制腫瘤進(jìn)展。

近日，徐州醫(yī)科大學(xué)宋軍教授團(tuán)隊在Autophagy在線發(fā)表題為

PTK6 drives HNRNPH1 phase separation to activate autophagy and suppress apoptosis in colorectal cancer

的研究論文。該研究表明，PTK6在CRC中促進(jìn)HNRNPH1相分離，從而激活細(xì)胞自噬并抑制細(xì)胞凋亡

研究證實PTK6通過增強(qiáng)自噬同時抑制細(xì)胞凋亡。其分子機(jī)制表現(xiàn)為：PTK6與HNRNPH1發(fā)生相互作用，并在Y210位點對其磷酸化修飾，進(jìn)而促進(jìn)HNRNPH1發(fā)生液液相分離（liquid-liquid phase separation, LLPS）。該LLPS過程驅(qū)動HNRNPH1介導(dǎo)的NBR1第10號外顯子保留，最終激活選擇性自噬通路。值得注意的是，PTK6抑制劑Tilfrinib在PDO和CDX模型中展現(xiàn)出顯著的臨床前療效。綜上，本研究不僅揭示了PTK6/HNRNPH1/NBR1軸調(diào)控的自噬機(jī)制在CRC進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，更為靶向PTK6的CRC治療策略提供了重要實驗依據(jù)。

過去二十年的多項研究表明，自噬激活可能促進(jìn)癌癥的惡性進(jìn)展。在正常生理狀態(tài)下，自噬通過回收受損細(xì)胞成分維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。然而在腫瘤微環(huán)境中，自噬可為癌細(xì)胞提供營養(yǎng)物質(zhì)，從而促進(jìn)其侵襲轉(zhuǎn)移及適應(yīng)營養(yǎng)匱乏和缺氧環(huán)境。近年來，自噬在結(jié)直腸癌（CRC）中的重要作用及其治療潛力日益受到關(guān)注。盡管氯喹（CQ）等靶向自噬藥物在抑制CRC自噬體降解方面顯示出前景，但目前尚未獲批臨床應(yīng)用。因此，深入探究自噬在CRC中的分子機(jī)制以開發(fā)新治療策略、改善患者預(yù)后具有重要臨床意義。

PTK6（蛋白酪氨酸激酶6）是一種非受體酪氨酸激酶，其特有的SRC同源結(jié)構(gòu)域3（SH3）、SRC同源結(jié)構(gòu)域2（SH2）及酪氨酸激酶催化結(jié)構(gòu)域（TyrKc）使其能夠磷酸化多種參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的底物蛋白。研究表明PTK6在不同癌種中調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡和遷移過程。然而，PTK6調(diào)控CRC自噬的分子機(jī)制尚未闡明。

模式機(jī)理圖（圖片源自Autophagy）

相分離是指特定蛋白質(zhì)或核酸分子通過相互作用形成動態(tài)的液-液相分離結(jié)構(gòu)，這一過程在細(xì)胞信號傳導(dǎo)和基因表達(dá)調(diào)控中起關(guān)鍵作用。LLPS依賴于蛋白質(zhì)內(nèi)在無序區(qū)（IDRs）通過多價弱相互作用驅(qū)動無膜細(xì)胞器形成。已有研究證實發(fā)生LLPS的蛋白質(zhì)可調(diào)控腫瘤遷移并促進(jìn)CRC耐藥，但LLPS在CRC自噬中的具體功能機(jī)制仍有待深入探索。

研究首次證實高表達(dá)PTK6與CRC不良預(yù)后相關(guān)，可促進(jìn)自噬并抑制細(xì)胞凋亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PTK6通過磷酸化HNRNPH1促進(jìn)其發(fā)生相分離，而相分離的HNRNPH1通過調(diào)控NBR1第10號外顯子的可變剪接影響自噬進(jìn)程。

作者的研究揭示了PTK6-HNRNPH1-NBR1調(diào)控軸在自噬中的新機(jī)制，為CRC治療提供了新的潛在靶點。

原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2025.2481001

制版人：十一

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