抗生素是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基石。然而，隨著耐藥細菌的擴散以及新藥研發(fā)管線的放緩，人類已經(jīng)進入了抗生素危機時代。在2016年召開的聯(lián)合國全球領(lǐng)導(dǎo)人大會上，原聯(lián)合國秘書長潘基文向全球發(fā)出警告：“人類正在失去對抗致死性感染的能力”。深入了解抗菌藥物的作用機制以及導(dǎo)致抗菌治療失敗的原因，是改善治療結(jié)局的有效途徑之一。
抗菌藥物作用效果與宿主環(huán)境密切相關(guān)。厭食是急性感染期間常見的疾病行為（sickness behavior），被認為是生物進化過程形成的一種應(yīng)對感染的保護性應(yīng)答。正常狀態(tài)下，人體以葡萄糖為主要能源；厭食會導(dǎo)致糖類物質(zhì)的迅速耗竭，從而引發(fā)饑餓應(yīng)答（starvation response）：加速脂肪和肌肉組織的降解利用，相關(guān)降解產(chǎn)物進一步被肝臟轉(zhuǎn)化為酮體以滿足大腦和心臟的代謝需求。臨床研究發(fā)現(xiàn)，人體生酮代謝活力與敗血癥的預(yù)后呈現(xiàn)正相關(guān)。然而，目前對急性感染狀態(tài)下的宿主代謝變化如何影響抗菌藥物作用仍缺乏深入研究。
2025年5月1日，復(fù)旦大學(xué)呂亮東團隊在Cell Metabolism上發(fā)表題為Fasting-induced ketogenesis sensitizes bacteria to antibiotic treatment的研究論文，揭示急性感染期間的饑餓代謝能夠增強抗生素對敗血癥的治療效果，發(fā)現(xiàn)酮體分子乙酰乙酸（acetoacetate）通過影響細菌代謝發(fā)揮抗生素致敏作用的分子機理。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)為開發(fā)敗血癥治療預(yù)后評價方案及精準治療策略提供了科學(xué)依據(jù)。
研究團隊首先以小鼠沙門菌敗血癥為模型，比較了感染期間自由進食和饑餓對抗生素治療效果的影響。治療方案為每天治療1次，腹腔注射，共治療2天。研究結(jié)果顯示，短期禁食（48小時，隨后自由進食）增強了多類抗生素清除沙門菌的效率并延長了小鼠的存活時間。進一步研究發(fā)現(xiàn)，禁食誘發(fā)的抗生素致敏與小鼠性別和感染途徑無關(guān)。通過比較不同的禁食方案（包括短期禁食、長期間歇性禁食以及卡路里限制飲食），研究人員發(fā)現(xiàn)治療周期內(nèi)的連續(xù)禁食具有抗生素增敏作用。
隨后，研究人員測試了金黃色葡萄球菌以及臨床分離菌株肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌，發(fā)現(xiàn)短期禁食能夠增強抗生素對肺炎克雷伯菌和陰溝腸桿菌的清除效率并提高小鼠生存率，但不影響抗生素對金黃色葡萄球菌感染的治療效果。以上結(jié)果顯示，禁食可以增強抗生素對多種革蘭陰性細菌感染的治療效果。
通過藥代動力學(xué)、免疫學(xué)、多組學(xué)、基因敲除小鼠等系列研究，研究人員揭示生酮代謝是影響抗生素療效的關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)短期禁食顯著加速宿主生酮代謝并提高了血清和組織酮體水平，禁食引發(fā)的抗生素增效作用在生酮代謝缺陷小鼠（Hmgcs2+/-）中大幅度減弱。為了進一步證實酮體分子的增效作用，研究人員采用了抗生素加酮體的聯(lián)合治療方案，發(fā)現(xiàn)即便對自由進食的感染小鼠，聯(lián)合治療也具有增效作用，提示酮體物質(zhì)在抗生素增效中發(fā)揮直接作用。
研究人員深入研究了酮體（主要包括乙酰乙酸和β-羥基丁酸）的增效機制，發(fā)現(xiàn)乙酰乙酸是抗生素增效的效應(yīng)分子：乙酰乙酸能夠降低上述三種革蘭陰性菌對多類藥物的最低抑菌濃度（MIC），同時能夠以劑量依賴性和時間依賴性的方式增強抗生素的殺菌效率。通過細菌代謝組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、基因敲除及動物模型，研究人員發(fā)現(xiàn)乙酰乙酸能夠破壞革蘭陰性菌外膜和內(nèi)膜的通透性屏障、干擾細菌氨基酸及腐胺代謝，并揭示相關(guān)生理與代謝變化引起抗生素致敏的分子機制。
本研究發(fā)現(xiàn)了具有抗生素增效作用的宿主代謝應(yīng)答。已有臨床研究發(fā)現(xiàn)生酮代謝缺陷與敗血癥的不良預(yù)后相關(guān)，因此，合理提高酮體水平有望同時改善宿主抗感染應(yīng)答和抗生素療效。國際上已開展了多項基于注射酮體的非感染性疾病治療臨床研究，提示開發(fā)基于補充酮體的抗菌治療方案具有可行性。因此，相關(guān)發(fā)現(xiàn)為開發(fā)基于干預(yù)酮體的新型重癥感染治療策略和預(yù)后評估方法提供了科學(xué)依據(jù)和分子標識。
復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院呂亮東研究員為論文通訊作者，復(fù)旦大學(xué)博士研究生崔淑俊為論文第一作者。南京醫(yī)科大學(xué)種丹陽、華山醫(yī)院王明貴教授分別為本研究提供了基因敲除小鼠和臨床菌株資源。復(fù)旦大學(xué)趙國屏教授、上海交通大學(xué)楊琛教授、上海市肺科醫(yī)院沙巍教授為本研究給予了大力支持和寶貴意見。
https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(25)00216-5
制版人： 十一
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