【導(dǎo)讀】胃癌（GC）表現(xiàn)出高度異質(zhì)性，這取決于癌細(xì)胞的致癌特性以及腫瘤微環(huán)境中多細(xì)胞間的相互作用。然而，胃癌的異質(zhì)性及其分子特征在很大程度上仍未被探索。
4月28日，上海交通大學(xué)研究團(tuán)隊(duì)在期刊《Clinical And Translational Medicine》上發(fā)表了研究論文，題為“Deciphering of intra-tumoural heterogeneity and the interplay between metastasis-associated meta-program and myofibroblasts in gastric cancer”，本研究闡明了MP7 與 myCAFs 之間的相互作用，其中 MP7 通過 GDF15/TGFBR2 誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的趨化遷移，并促進(jìn)其向 myCAFs 轉(zhuǎn)化，反過來，myCAFs 衍生的 RSPO3 上調(diào) EGR1 以促進(jìn)胃癌細(xì)胞和人類類器官（PDOs）向 MP7 轉(zhuǎn)化。最終，MP7 周圍 myCAFs 的積累導(dǎo)致 CD8 T 細(xì)胞浸潤減少，形成免疫匱乏的微環(huán)境，從而降低免疫治療的效果。此外，基于 MP7 胃癌細(xì)胞的基因表達(dá)特征，研究人員預(yù)測了特定藥物，并驗(yàn)證了 Taselisib 和 Lapatinib 對(duì) MP7 胃癌細(xì)胞的抑制作用比相同濃度的常規(guī)藥物更強(qiáng)。
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70319
研究背景
01
胃癌（GC）是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大原因。盡管早期胃癌可通過手術(shù)切除有效治療，但約 50% 的胃癌患者在確診時(shí)已處于晚期，轉(zhuǎn)移性疾病的 5 年生存率低于 5%。對(duì)于晚期胃癌，手術(shù)切除聯(lián)合圍手術(shù)期化療是主要的根治性方法。除了輔助化療外，靶向人表皮生長因子受體 2（HER2）和血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）的抑制劑等靶向治療也逐漸應(yīng)用于胃癌的治療。免疫檢查點(diǎn)阻斷徹底改變了臨床腫瘤學(xué)的范式。在最近一項(xiàng)多中心、隨機(jī)的 III 期試驗(yàn)中，SOXRC 方案（包括抗 PD-1 抗體、VEGFR-2 抑制劑、S-1 和奧沙利鉑）與 SOX 方案相比，顯著提高了病理完全緩解率（18.3% 對(duì) 5.0%）。然而，患者對(duì)這些療法的反應(yīng)仍然有限且差異很大，其潛在原因尚不清楚。
胃癌（GC）在腫瘤內(nèi)和個(gè)體間表現(xiàn)出高度異質(zhì)性，導(dǎo)致其具有侵襲性表型、治療抵抗性和免疫逃逸。腫瘤微環(huán)境（TME）是一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，由淋巴細(xì)胞、髓樣細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）組成。這些細(xì)胞之間的相互作用影響著腫瘤的遺傳和表觀遺傳景觀，最終形成多樣化的腫瘤微環(huán)境，并加劇腫瘤內(nèi)異質(zhì)性（ITH）。因此，迫切需要了解腫瘤微環(huán)境，以發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)并改善胃癌患者的臨床結(jié)局。
MP7 可作為胃癌治療的潛在治療靶點(diǎn)
02
為了闡明 MP7 轉(zhuǎn)化與 PI3K/AKT 信號(hào)通路激活之間的關(guān)系，研究人員首先通過耗竭胃癌細(xì)胞中的 EGR1 來減弱 MP7 狀態(tài)。EGR1 下調(diào)顯著降低了 PI3K、AKT、ERK 和 MAPK 的磷酸化水平，表明 EGR1 通過激活 PI3K/AKT 信號(hào)通路來調(diào)控 MP7 轉(zhuǎn)化。研究人員進(jìn)一步評(píng)估了 taselisib 和 lapatinib 對(duì) MP7 的細(xì)胞毒性作用。在 NUGC3 細(xì)胞中，lapatinib 和 taselisib 的 IC50 值低于 5-Fu，而在 HGC27 細(xì)胞中，這兩種藥物的 IC50 值均低于 5-Fu 和順鉑，表明它們對(duì)胃癌細(xì)胞具有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。
為了探究這些藥物是否能抑制 MP7 介導(dǎo)的癌相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）募集，研究人員用 lapatinib 和 taselisib 的 IC50 濃度對(duì) NUGC3 和 HGC27 胃癌細(xì)胞系預(yù)處理 48 小時(shí)。CAF 化學(xué)趨化實(shí)驗(yàn)顯示，與 DMSO 預(yù)處理的對(duì)照組相比，藥物預(yù)處理的腫瘤細(xì)胞招募 CAF 的能力顯著降低。同時(shí)，經(jīng) taselisib 預(yù)處理的胃癌細(xì)胞對(duì)癌相關(guān)成纖維細(xì)胞的趨化誘導(dǎo)表現(xiàn)出更顯著的抑制作用，這可能是由于 taselisib 對(duì) MP7 細(xì)胞具有更強(qiáng)的靶向作用。
綜上所述，這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了 MP7 作為胃癌潛在治療靶點(diǎn)的重要性，并表明 taselisib 以其高特異性和有效性，可能為胃癌的 MP7 靶向治療提供一種有前景的策略。
MP7 潛在候選藥物的確定
參考資料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.70319
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