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近日，歌禮制藥宣布，公司ASC30口服片治療肥胖癥患者的美國單劑量遞增（SAD）研究（NCT06680440）取得積極頂線結(jié)果。

ASC30是公司自主研發(fā)的不募集β-抑制蛋白的小分子胰高血糖素樣肽-1受體( GLP-1R）偏向激動(dòng)劑，具有獨(dú)特和差異化性質(zhì)，使得每月一次皮下注射和每日一次口服給藥均成為可能。

關(guān)于最新研究數(shù)據(jù)

該SAD研究由5個(gè)隊(duì)列（2毫克、5毫克、10毫克、20毫克和40毫克）組成，共計(jì)40名肥胖癥患者，于空腹?fàn)顟B(tài)下進(jìn)行；研究結(jié)果顯示：

ASC30口服片顯示出與劑量成比例的（dose-proportional）藥代動(dòng)力學(xué)（PK）特征，半衰期(t1/2)長(zhǎng)達(dá)60小時(shí)，支持每日一次或更低頻率的口服給藥。
該口服片在室溫下穩(wěn)定；在動(dòng)物模型中的相對(duì)口服生物利用度達(dá)99%。
新片劑（室溫下穩(wěn)定）在動(dòng)物模型中的數(shù)據(jù)支持更低頻率口服給藥，或可達(dá)一周一次。
整體安全性和耐受性良好。所有不良事件（AE）均為輕度（1級(jí)）或中度（2級(jí)），大部分AE與胃腸道（GI）相關(guān)。無3級(jí)或以上AE，也無嚴(yán)重不良事件（SAE）。丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和其它肝酶均在正常范圍內(nèi)。

關(guān)于ASC30

ASC30是首款也是唯一一款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用于治療肥胖癥的小分子GLP-1R激動(dòng)劑，具有“同類最佳”的潛力。

作為一款GLP-1R偏向激動(dòng)劑，ASC30對(duì)GLP-1R 的體外藥效比orforglipron高出2到3倍。在對(duì)非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物（NHPs）進(jìn)行的靜脈葡萄糖耐受實(shí)驗(yàn)（IVGTT）中，經(jīng)過頭對(duì)頭比較，與orforglipron（劑量：6 毫克/公斤）相比，ASC30（劑量：1.5 毫克/公斤）刺激分泌的胰島素更多，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

此外，該藥物每日一次治療肥胖癥患者的美國Ib期多劑量遞增（MAD）研究的減重、安全性和PK等頂線結(jié)果預(yù)計(jì)于2025年3月底公布。

關(guān)于小分子GLP-1R激動(dòng)劑

胰高血糖素樣肽-1(GLP-1) 是一種主要由腸道L 細(xì)胞所產(chǎn)生的激素，屬于腸促胰素。GLP-1 的半衰期非常短，僅1-2min，其發(fā)揮生理功能主要是通過結(jié)合并激活GLP-1R。GLP-1R 廣泛分布在胰島、胃、小腸、心臟、腎臟、肺、大腦等組織器官中，當(dāng)它被GLP-1 或人工合成的GLP-1R 激動(dòng)劑激活后，便能發(fā)揮多種不同的生理功能。

在胰島細(xì)胞中，GLP-1R 的主要作用是促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖，刺激胰島素的合成與釋放，并抑制胰高血糖素的合成與釋放。在胃腸道等組織中，GLP-1R 可以抑制胃液分泌和胃腸道的蠕動(dòng)，延遲胃的排空，增加飽食感，減少食物攝取。在神經(jīng)組織中，GLP-1R 可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，抵抗食欲不振，增強(qiáng)記憶力。在心血管方面，GLP-1R 可以提升心血管的功能，減少炎癥。

GLP-1 靶點(diǎn)在降糖和減重兩大適應(yīng)癥商業(yè)化取得了巨大成功，推動(dòng)GLP-1藥物市場(chǎng)規(guī)?？焖贁U(kuò)容：2024 年前三季度，兩大GLP-1 藥物銷售額合計(jì)達(dá)到314億美元，保持快速增長(zhǎng)。預(yù)計(jì)隨著滲透率提升及新適應(yīng)癥拓展，市場(chǎng)規(guī)模有望持續(xù)擴(kuò)大。

2018-2024M9 GLP-1 靶點(diǎn)主要藥品銷售規(guī)模（億美元）

現(xiàn)有的GLP-1R激動(dòng)劑以大分子多肽藥物為主，但多肽本身存在穩(wěn)定性差易被降解等原因，口服對(duì)于制劑優(yōu)化要求高，生物利用度較低。目前新藥研發(fā)角度來看，口服劑型改造的方式主要有兩種。其一是諾和諾德的Rybelsus（口服司美格魯肽），通過添加吸收促進(jìn)劑SNAC，提高胃內(nèi)局部pH 值，減少胃蛋白酶對(duì)多肽分子的降解，同時(shí)通過促進(jìn)司美格魯肽跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)來實(shí)現(xiàn)該分子的胃內(nèi)吸收，提高口服給藥的生物利用度。其二是圍繞GLP-1 靶點(diǎn)篩選小分子減肥藥物。

相比于口服多肽制劑而言，小分子產(chǎn)品的工藝開發(fā)更簡(jiǎn)單，成本控制能力更強(qiáng)。目前在研的小分子口服藥物中，禮來的Orforglipron進(jìn)度領(lǐng)先處于三期，除歌禮制藥外，國內(nèi)多家處于臨床階段，恒瑞醫(yī)藥HRS-7535 處于三期，華東醫(yī)藥、信立泰處于二期，海思科、一品紅等處于一期。

近年來，多個(gè)國產(chǎn)GLP-1小分子口服藥通過授權(quán)出海，加入全球競(jìng)爭(zhēng)；

2024年12月，翰森制藥與默沙東共同宣布，雙方已簽署關(guān)于HS-10535（一種在研的口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑）的全球獨(dú)家許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，翰森制藥將獲得1.12億美元的首付款，并有資格根據(jù)候選藥物的開發(fā)、注冊(cè)審批和商業(yè)化進(jìn)展獲得最高19億美元的里程碑付款，同時(shí)還將獲得基于產(chǎn)品銷售的特許權(quán)使用費(fèi)。在特定條件下，翰森制藥可能會(huì)在中國共同推廣或獨(dú)家商業(yè)化HS-10535。
恒瑞醫(yī)藥在2024年5月份也通過NewCo的方式，將公司具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的GLP-1類創(chuàng)新藥HRS-7535（口服小分子GLP-1R激動(dòng)劑）、HRS9531、HRS-4729在除大中華區(qū)以外的全球范圍內(nèi)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)家權(quán)利有償許可給美國Hercules公司。根據(jù)協(xié)議條款，美國Hercules公司將向恒瑞醫(yī)藥支付首付款和近期里程碑款總計(jì)1.1億美元，臨床開發(fā)及監(jiān)管里程碑款累計(jì)不超過2億美元，銷售里程碑款累計(jì)不超過57.25億美元，及達(dá)到實(shí)際年凈銷售額低個(gè)位數(shù)至低兩位數(shù)比例的銷售提成。作為對(duì)外許可交易對(duì)價(jià)一部分，恒瑞醫(yī)藥將取得美國Hercules公司19.9%的股權(quán)。
早在2023年11月，阿斯利康通過與與誠益生物達(dá)成交易，獲得了處于2期臨床階段的口服小分子GLP-1受體激動(dòng)劑ECC5004，根據(jù)該協(xié)議，阿斯利康將擁有中國以外的所有地區(qū)獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化ECC5004的權(quán)利，用于包括肥胖癥、2型糖尿病和其他合并癥的潛在治療；誠益生物將獲得1.85億美元的首付款,還將有資格獲得高達(dá)18.25億美元的未來臨床、注冊(cè)和商業(yè)化里程碑付款以及特許權(quán)使用費(fèi)。

關(guān)于減重的市場(chǎng)前景

據(jù)悉，肥胖是增加心腦血管等慢性非傳染疾病患病率的重要誘因；根據(jù)GBD(2019)數(shù)據(jù)，肥胖是全球第五、中國第六大致死致殘危險(xiǎn)因素；全球、中國肥胖癥(BMI≥30)所致死亡人數(shù)分別約為502萬人、76萬人。