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編者按：為推進新型小分子靶向抗腫瘤藥物布魯頓酪氨酸激酶抑制劑（BTKi）治療安全性的規(guī)范化管理，北京大學(xué)第三醫(yī)院藥學(xué)部趙榮生教授與血液內(nèi)科景紅梅教授共同發(fā)起，并聯(lián)合國內(nèi)多學(xué)科權(quán)威專家制訂了《布魯頓酪氨酸激酶抑制劑用藥安全性管理中國專家循證共識（2024年版）》。

共識英文全文已發(fā)表于Chinese Journal of Cancer Research雜志。北京大學(xué)第三醫(yī)院藥學(xué)部宋再偉主管藥師、姜丹博士研究生為該共識的共同第一作者，北京大學(xué)第三醫(yī)院藥學(xué)部趙榮生教授、血液內(nèi)科景紅梅教授，哈爾濱血液病腫瘤研究所馬軍教授、北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院朱軍教授為共識的共同通訊作者。

共識涵蓋了出血、心血管事件、血液學(xué)毒性、感染、皮疹、腹瀉、關(guān)節(jié)痛等BTKi常見不良反應(yīng)的管理以及藥物相互作用、特殊人群應(yīng)用的管理等3個領(lǐng)域共9個臨床問題，為臨床提供了BTKi用藥安全性管理的循證建議。為促進共識在我國的推廣與實施，共識專家組團隊對推薦意見解讀及證據(jù)總結(jié)進行梳理并發(fā)表于中華醫(yī)學(xué)會《藥物不良反應(yīng)雜志》，以期助力提升BTKi治療安全性管理水平。

出血事件的管理

推薦意見1：建議從治療前風(fēng)險評估，治療中出血監(jiān)測、抗栓藥物管理、圍手術(shù)期管理，以及出血事件處理進行BTKi相關(guān)出血的全流程臨床管理（強推薦，證據(jù)2d級）。見圖1。

注 BTKi：布魯頓酪氨酸激酶抑制劑；TBIP：血栓風(fēng)險、出血風(fēng)險、藥物相互作用、患者偏好

圖1 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)出血的全流程臨床管理策略

1.1 治療前評估

啟動BTKi治療前建議對以下因素進行充分評估。

（1）手術(shù)治療需求：根據(jù)手術(shù)類型及相應(yīng)出血風(fēng)險酌情調(diào)整BTKi治療方案。

（2）基礎(chǔ)疾病的評估：BTKi聯(lián)合抗栓治療會導(dǎo)致出血風(fēng)險的疊加，因此，對于合并房顫、高血壓病、腦卒中等基礎(chǔ)疾病的患者應(yīng)重點評估其抗栓治療指征和出血風(fēng)險。此外，肝腎功能不全患者可導(dǎo)致BTKi代謝受損，血藥濃度升高，治療前需充分評估患者的肝腎功能，根據(jù)肝腎功能調(diào)整治療方案。

（3）藥物/食物相互作用：聯(lián)用CYP3A抑制劑及具有CYP酶抑制作用的食物可能影響B(tài)TK抑制劑代謝，應(yīng)對患者的并用藥物和飲食習(xí)慣進行評估。

（4）感染及自身免疫性疾病的評估：淋巴瘤及其抗腫瘤治療可能導(dǎo)致患者免疫功能受損、增加感染風(fēng)險。在啟動BTKi治療前應(yīng)基于感染與抗腫瘤治療的獲益與風(fēng)險進行評估。如患者合并真菌感染需聯(lián)用三唑類抗真菌藥物（多為CYP3A抑制劑），可能需推遲BTKi治療或減低BTKi劑量。

1.2 治療中管理

1.2.1 出血監(jiān)測

建議啟動BTKi治療后密切監(jiān)測任何出血體征（如皮膚挫傷、出血點、鼻衄以及無癥狀血尿等），鼓勵患者在治療開始的6個月內(nèi)實施自我監(jiān)測，及時報告任何出血體征。同時，應(yīng)注意監(jiān)測血小板計數(shù)和血小板聚集率（尤其是膠原誘導(dǎo)的血小板聚集率）等實驗室檢查。

1.2.2 抗栓藥物管理

1.2.2.1 抗血小板藥物管理

BTKi治療期間，如病情允許應(yīng)盡量避免聯(lián)用具有抗血小板作用的藥物，如非甾體抗炎藥、魚油、維生素E制劑等；若考慮進行抗血小板治療，建議根據(jù)《使用阿司匹林預(yù)防心血管疾病：美國預(yù)防服務(wù)工作組建議聲明》、《冠心病雙聯(lián)抗血小板治療中國專家共識》等指南，經(jīng)?？漆t(yī)師評估抗血小板治療的獲益/風(fēng)險后決定，避免對無明顯獲益的患者（如10年心血管疾病風(fēng)險≥10%的40～59歲人群）進行阿司匹林一級預(yù)防。

經(jīng)?？漆t(yī)師評估確需抗血小板治療的患者，建議以低劑量BTKi（如伊布替尼280 mg/d）起始，密切監(jiān)測出血風(fēng)險，根據(jù)患者耐受情況逐漸增加至標準治療劑量；BTKi治療期間避免雙重抗血小板藥物治療或聯(lián)用抗血小板藥物與抗凝藥物，對于確需治療的患者，建議暫時中斷BTKi治療。

1.2.2.2 抗凝藥物管理

BTKi治療期間如病情允許建議盡量避免聯(lián)用抗凝藥物；考慮聯(lián)用抗凝藥物，建議參考歐洲心臟病學(xué)會《腫瘤心臟病指南》提出的血栓風(fēng)險、出血風(fēng)險、藥物相互作用、患者偏好框架，經(jīng)?？漆t(yī)師結(jié)構(gòu)化評估抗凝治療的獲益與風(fēng)險后決定。

經(jīng)評估確需同時進行抗凝治療的患者，可結(jié)合患者肝腎功能等實際情況在密切監(jiān)測下聯(lián)合使用非維生素K拮抗劑口服抗凝藥或低分子肝素，但不推薦聯(lián)用維生素K拮抗劑（如華法林）；同時進行抗凝治療的患者，建議以低劑量BTKi（如伊布替尼280 mg/d）起始，密切監(jiān)測出血體征，根據(jù)耐受性逐漸增加至標準治療劑量，并避免進一步聯(lián)用任何抗血小板藥物。

1.2.2.3 圍術(shù)期管理

建議在啟動BTKi治療前評估可預(yù)期的手術(shù)需求，并完成必要的創(chuàng)傷性操作。正在接受BTKi治療的患者，必須手術(shù)時建議根據(jù)手術(shù)類型及出血風(fēng)險酌情中斷BTKi治療，以降低術(shù)中及術(shù)后出血風(fēng)險。出血風(fēng)險低的小手術(shù)（包括腰椎穿刺術(shù)），建議術(shù)前、術(shù)后3 d停用BTKi；出血風(fēng)險較高的大手術(shù)，建議術(shù)前、術(shù)后7 d停用BTKi，圍術(shù)期密切監(jiān)測出血風(fēng)險。

1.2.3 出血的處理

BTKi相關(guān)出血通常為無須特殊干預(yù)的輕微出血事件。對于瘀斑、鼻衄、黑便、輕度血尿等輕度出血，一般無需停藥及特殊處理，密切監(jiān)測即可；對于關(guān)鍵部位出血或嚴重/致命性出血建議立即停用BTKi，并加強止血治療，必要時輸注血小板。BTKi對血小板聚集的影響通常是可逆性的，由于BTKi的半衰期較短（≤6 h），及時停藥并輸注血小板可較快恢復(fù)。

心血管事件的管理

常見的BTKi相關(guān)心血管事件包括高血壓、心律失常、房顫和心力衰竭。BTKi心臟毒性的機制尚未明確，可能與BTKi的脫靶效應(yīng)有關(guān)。2022年，美國、中國及歐盟相繼在伊布替尼說明書中增加了有關(guān)心血管事件風(fēng)險的警示信息。由于接受BTKi治療的患者主要為年齡>65歲以上的老年人，常有基礎(chǔ)心臟病，BTKi相關(guān)心血管事件的管理尤為重要。

推薦意見2：建議從治療前風(fēng)險評估，治療中心血管事件監(jiān)測，心血管事件處理三方面進行BTKi相關(guān)心血管事件的全流程臨床管理（強推薦，證據(jù)3e級）。見圖2。

注 BTKi：布魯頓酪氨酸激酶抑制劑；TBIP：血栓風(fēng)險、出血風(fēng)險、藥物相互作用、患者偏好

圖2 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)心血管事件的臨床管理策略

2.1 治療前評估

啟動BTKi治療前，建議評估：

（1）患者的心血管病史（如急性冠狀動脈綜合征、穩(wěn)定性冠心病、缺血性卒中等），以及心血管病的危險因素（如糖尿病、慢性腎臟病、高血壓病等）；

（2）排除BTKi潛在心血管相關(guān)用藥禁忌，包括潛在或已存在的惡性室性心律失常、嚴重且難以控制的房顫、高血壓、充血性心力衰竭、近期發(fā)生的急性冠狀動脈綜合征以及心臟驟停史或心源性猝死家族史等；

（3）完善相關(guān)檢查，包括基線血壓、心率及心電圖等，對于有基礎(chǔ)心血管疾病或存在相關(guān)危險因素的患者，建議行心臟超聲檢查（包括射血分數(shù)）和心臟生物標志物檢測，并由腫瘤心臟病多學(xué)科團隊綜合評估，以制定BTKi與心血管疾病聯(lián)合治療方案。

2.2 治療中管理

在BTKi治療期間監(jiān)測的建議：

（1）持續(xù)監(jiān)測血壓（6個月內(nèi)每周1次，以后每月1次）；

（2）監(jiān)測心律失常相關(guān)癥狀與體征（包括不明原因心悸、心動過速、不規(guī)則心律、頭暈及暈厥等），定期行心電圖檢查或利用可穿戴心電監(jiān)測設(shè)備等方式進行房顫監(jiān)測與篩查；

（3）囑患者監(jiān)測心力衰竭相關(guān)癥狀與體征，如不明原因活動耐力下降、呼吸困難、疲乏、液體潴留或體重劇增等，出現(xiàn)上述癥狀與體征時立即就診。

2.3 心血管事件的處理

建議由多學(xué)科團隊共同制定心血管事件的治療方案，并評估是否需調(diào)整BTKi的治療方案。選擇心血管疾病治療藥物時，應(yīng)盡量避免使用CYP3A4抑制劑（如地爾硫?、維拉帕米和胺碘酮）以及P-gp底物（如地高辛）。

2.3.1 高血壓的管理

建議積極管理BTKi相關(guān)高血壓，以避免調(diào)整BTKi劑量從而降低抗腫瘤療效。關(guān)于高血壓的治療方案及目標值，建議參考當前最新的高血壓診療指南。選擇抗高血壓藥物時，應(yīng)避免選用與BTKi存在相互作用的降壓藥物。

如優(yōu)化降壓治療后仍無法有效控制血壓，應(yīng)考慮減低BTKi劑量；如降壓治療后血壓仍持續(xù)處于重度高血壓狀態(tài)，則應(yīng)暫時中斷BTKi治療，直至血壓得到有效控制。一旦停用BTKi，可能需動態(tài)調(diào)整降壓藥物劑量。除藥物干預(yù)外，改善生活方式對于調(diào)節(jié)患者的血壓也很重要。

2.3.2 房顫的管理

對于發(fā)生BTKi相關(guān)房顫的患者，應(yīng)從節(jié)律控制、心室率控制與抗凝治療3方面綜合管理?？鼓芾矸矫?，共識專家組建議基于CHA2DS2-VASc或CHA2DS2-VASc-60評分和HAS-BLED評分，并參考TBIP框架，結(jié)構(gòu)化評估抗凝治療的獲益與風(fēng)險。

經(jīng)多學(xué)科團隊評估后確需啟動抗凝治療的患者，建議以低劑量NOAC起始治療。

在節(jié)律控制和心室率控制方面，應(yīng)充分參考相關(guān)?？浦改希⒔Y(jié)合患者實際情況制定適宜的治療方案。建議首選β受體阻滯劑控制心室率；如效果不佳，建議轉(zhuǎn)診至心血管內(nèi)科進行治療。

2.3.3 心力衰竭的管理

出現(xiàn)心力衰竭癥狀與體征的患者，應(yīng)立即停用BTKi，經(jīng)多學(xué)科團隊評估后參考現(xiàn)行?？浦改?、結(jié)合臨床實際情況（如患者耐受性）進行管理。

建議心力衰竭患者定期監(jiān)測血壓、心率、腎功能及射血分數(shù)，并每日監(jiān)測體重。

對于心力衰竭急性發(fā)作并伴有容量超負荷的無低鈉血癥患者，應(yīng)限制每日鈉攝入量<2 g。

血液學(xué)毒性的管理

BTKi相關(guān)血液學(xué)毒性常表現(xiàn)為中性粒細胞、血小板、血紅蛋白等血細胞減少，通常發(fā)生在啟動治療后的幾個月內(nèi)，其中≥3級的血液學(xué)毒性多見于中性粒細胞減少和血小板減少。此外，BTKi還可誘導(dǎo)短暫性外周血淋巴細胞增多癥，多為BTKi的類效應(yīng)，常發(fā)生于BTKi治療的前幾周，通?？勺孕邢陆?，無臨床表現(xiàn)的單純性淋巴細胞增多不應(yīng)被視為疾病進展指征或AE。

推薦意見3.1：輕度的血細胞減少一般無需特殊處理；對于重度血細胞減少，建議根據(jù)具體情況及相關(guān)并發(fā)癥，進行BTKi血液學(xué)毒性的臨床管理（強推薦，GPS）。

推薦意見3.2：無癥狀淋巴細胞增多癥通常不被視為AE，一般無需特殊處理，建議繼續(xù)BTKi治療并加強監(jiān)測（強推薦，證據(jù)1c級）。

共識專家組推薦，出現(xiàn)以下任一情況考慮中斷BTKi治療，同時給予升血細胞藥（人粒細胞集落刺激因子、促血小板生成藥物、促紅細胞生成素等）治療：

（1）≥4級的血細胞減少；（2）≥3級中性粒細胞減少伴發(fā)熱；（3）≥3級血小板減少伴顯著出血。首次因血液毒性停藥者停藥后恢復(fù)至1級或基線水平可重啟BTKi治療；2次停藥者若重啟治療，應(yīng)將BTKi降低1個劑量水平；3次停藥者若重啟治療，應(yīng)將BTKi降低2個劑量水平；4次因同樣AE停藥者應(yīng)永久停用BTKi。見圖3。

注 BTKi：布魯頓酪氨酸激酶抑制劑

圖3 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑相關(guān)血液學(xué)毒性的臨床管理策略

感染的管理

常見的BTKi相關(guān)感染包括肺炎、上呼吸道感染和尿路感染，可由真菌、病毒和細菌引起。針對BTKi相關(guān)感染，共識從預(yù)防和管理2個方面提出了建議。

推薦意見4.1：對于高齡、既往有肺部基礎(chǔ)疾病、既往接受多線化療、免疫功能低下的患者，建議充分警惕侵襲性真菌病與耶氏肺孢子菌肺炎等機會性感染；現(xiàn)癥或既往乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）、水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）感染者，建議聯(lián)合相關(guān)專科醫(yī)師制定治療方案，并警惕HBV與VZV的再激活；對于重度低丙種球蛋白血癥以及復(fù)發(fā)性感染的患者，必要時可考慮預(yù)防性使用免疫球蛋白（強推薦，證據(jù)2d級）。

通常情況下，BTKi相關(guān)感染無需常規(guī)給予預(yù)防性用藥；但現(xiàn)癥或既往HBV感染者（包括HBV表面抗原和/或核心抗體陽性者）應(yīng)給予核苷(酸)類抗病毒藥物預(yù)防HBV再激活，長期使用大劑量糖皮質(zhì)激素或抗CD20單抗藥物的患者，應(yīng)考慮采用藥物預(yù)防耶氏肺孢子菌及VZV感染；另外，在治療前進行肺炎球菌、流感等免疫接種和預(yù)防性使用免疫球蛋白可能有助于降低呼吸道感染的風(fēng)險。

推薦意見4.2：BTKi相關(guān)感染通常為1/2級，一般無需調(diào)整劑量或進行其他特殊處理；≥3級感染，應(yīng)考慮暫時中斷BTKi治療，并根據(jù)相關(guān)指南及當?shù)啬退幠Ｊ竭M行抗感染治療（強推薦，證據(jù)2d級）。

BTKi相關(guān)感染常見于肺炎、上呼吸道感染和尿路感染，病原體可能為細菌、真菌或病毒，多發(fā)生在啟動BTKi治療后3個月內(nèi)，通常隨治療時間延長感染風(fēng)險減低?？蓞⒖几腥鞠嚓P(guān)?？浦改希ㄈ纭堆耗[瘤免疫及靶向藥物治療相關(guān)性感染預(yù)防及診治中國專家共識（2021年版）》），并結(jié)合當?shù)啬退幠Ｊ竭M行臨床管理。

皮疹的管理

推薦意見5：大多數(shù)皮疹較為輕微（1/2級），通常為自限性，一般無需減少BTKi劑量或中斷治療；具體的臨床管理可參考Sibaud等和Iberri等伊布替尼相關(guān)皮疹的管理經(jīng)驗進行管理（強推薦，證據(jù)1c級）。

目前關(guān)于BTKi所致皮疹的研究證據(jù)有限，共識專家組提出以下建議：

（1）無癥狀且不可觸及的瘀點狀皮疹一般較輕微，無須特殊處理（見出血的管理）；

（2）瘙癢性可觸及的紫癜樣皮疹、無痛非瘙癢的水腫性丘疹，既往有過敏史者常見，1/2級皮疹可局部外用糖皮質(zhì)激素或口服抗組胺藥對癥治療，3/4級皮疹給予對癥治療并考慮中斷BTKi治療，伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥疹或史蒂文斯-約翰遜綜合征應(yīng)永久停用BTKi；

（3）玫瑰狀糠疹表現(xiàn)為軀干上紫羅蘭色鱗片丘疹和斑塊，可局部外用糖皮質(zhì)激素或口服抗組胺藥對癥治療；

（4）丘疹膿皰狀（痘狀）皮疹多見于面部、頭皮和上軀干，建議完善細菌/真菌相關(guān)檢查，根據(jù)微生物學(xué)結(jié)果給予相應(yīng)局部治療和/或全身治療。

腹瀉的管理

推薦意見6：腹瀉通常表現(xiàn)輕微（1級），可通過調(diào)整飲食、改變服藥時間（如晚間服用伊布替尼）以及對癥治療進行干預(yù)；根據(jù)患者的具體情況，可酌情給予活菌制劑、蒙脫石散、小檗堿、洛哌丁胺等對癥治療；對于常規(guī)干預(yù)無效的持續(xù)性腹瀉患者，應(yīng)考慮進一步完善腸道感染的相關(guān)檢查與評估（強推薦，證據(jù)1c級）。

BTKi相關(guān)腹瀉程度通常較輕。對于≥3級的嚴重腹瀉，應(yīng)暫時中斷BTKi治療，并及時轉(zhuǎn)診至消化科治療；腹瀉減輕至2級以下后，可以起始劑量重啟BTKi治療；第2次中斷的患者，重啟治療時BTKi應(yīng)降低一個劑量水平。使用伊布替尼出現(xiàn)嚴重腹瀉者，可嘗試轉(zhuǎn)換為第二代BTKi治療。持續(xù)性腹瀉患者，應(yīng)注意排除腸道感染。

關(guān)節(jié)痛的管理

推薦意見7：1/2級關(guān)節(jié)痛如癥狀不影響日?；顒訒r，不建議調(diào)整BTKi劑量，可考慮應(yīng)用解熱鎮(zhèn)痛類藥物對癥治療，優(yōu)選對血小板影響較小的環(huán)氧化酶-2抑制劑或?qū)σ阴０被印?/4級關(guān)節(jié)痛如患者不能耐受，應(yīng)考慮中斷BTKi治療并給予對癥支持治療，待癥狀消失后可降低一個劑量水平重新啟動（強推薦，證據(jù)3e級）。

藥物/食物相互作用的管理

BTKi主要在肝臟經(jīng)CYP3A代謝，CYP3A抑制劑或誘導(dǎo)劑會影響其血藥濃度，從而影響療效和安全性。共識專家組參考以往文獻、指南/共識和藥品說明書，總結(jié)了《BTKi常見藥物相互作用的臨床管理建議》（表1），供臨床在管理BTKi相關(guān)藥物/食物相互作用時參考。

推薦意見8：建議參考《BTKi常見藥物相互作用的臨床管理建議》（表1）進行管理（強推薦，證據(jù)2d級）。

表1 布魯頓酪氨酸激酶抑制劑常見藥物相互作用的臨床管理建議

西柚（葡萄柚）、塞維利亞橙和青檸等水果對CYP3A具有較強的抑制作用，在BTKi治療期間，應(yīng)盡量避免食用這些水果及其果汁；其他類型柚子對CYP3A的抑制作用較西柚弱，但仍不建議一次性大量食用；其他類型橙子對CYP3A抑制作用較輕微，通常無臨床意義，BTKi治療期間可適量食用；橘子對CYP3A抑制作用很小，對藥物濃度無顯著影響，BTKi治療期間可適量食用。

特殊人群的應(yīng)用與安全性

BTKi主要經(jīng)肝臟代謝，少部分經(jīng)腎臟消除。肝損傷患者在應(yīng)用BTKi時應(yīng)進行個體化劑量調(diào)整。但腎功能受損的患者對伊布替尼和澤布替尼的血藥濃度無明顯影響。共識專家組參考以往文獻和藥品說明書，總結(jié)出《肝腎功能損傷患者應(yīng)用BTKi的臨床管理建議》（表2），供臨床參考。

推薦意見9：肝腎功能損傷患者應(yīng)用BTKi治療可參考《肝腎功能損傷患者應(yīng)用BTKi的臨床管理建議》（表2）；非重型新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染者一般情況下可考慮繼續(xù)BTKi治療，但需充分關(guān)注BTKi與治療SARS-CoV-2感染藥物間的相互作用（強推薦，證據(jù)2d級）。

表2 肝腎功能損傷患者應(yīng)用布魯頓酪氨酸激酶抑制劑的臨床管理建議