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埃萬妥單抗在不同EGFR突變亞型的晚期NSCLC一線治療中療效顯著且AE可控，臨床應(yīng)用前景廣闊。

3月26至29日，歐洲肺癌大會（ELCC）于法國巴黎隆重召開，匯聚了全球肺癌診療領(lǐng)域的最新前沿進展，引起全球關(guān)注。會上，埃萬妥單抗的多項研究數(shù)據(jù)重磅揭曉，有力支持了其在EGFR突變晚期NSCLC一線治療中的臨床應(yīng)用價值。作為NSCLC治療領(lǐng)域中極具潛力的雙抗類藥物，埃萬妥單抗的療效已被一系列大規(guī)模臨床研究所證實，其治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）的預(yù)防和管理方案也在研究中進行了探索，為EGFR突變晚期NSCLC的臨床應(yīng)用提供了有力保障。基于此，醫(yī)學(xué)界特邀請四川省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師姚文秀教授深入解讀埃萬妥單抗相關(guān)研究進展，并對其應(yīng)用前景發(fā)表獨到見解，現(xiàn)將主要內(nèi)容梳理如下，以饗讀者。

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問題一：埃萬妥單抗憑借其獨特的作用機制，廣泛布局EGFR經(jīng)典突變（Ex19del或L858R）、ex20ins及非經(jīng)典突變（G719X、L861Q、S768I）晚期NSCLC，并成功挑戰(zhàn)當(dāng)前一線標(biāo)準(zhǔn)療法。諸如III期MARIPOSA研究、PAPILLON研究等均取得突破性成果。據(jù)此，您如何看待埃萬妥單抗的一線應(yīng)用前景？

埃萬妥單抗是一種同時靶向EGFR和c-MET的雙特異性抗體，通過作用于EGFR的胞外結(jié)構(gòu)域阻斷信號傳導(dǎo)，其作用機制不依賴于EGFR胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域的特定突變狀態(tài)，因此對多種EGFR突變亞型（包括一些對傳統(tǒng)EGFR-TKI耐藥的突變）均具有良好的療效[1]?；诖耍Ｈf妥單抗已在多種EGFR突變亞型中廣泛開展臨床研究，并取得顯著成果。

• 針對EGFR經(jīng)典突變（Ex19del或L858R）NSCLC，III期MARIPOSA研究評估了在第三代EGFR-TKI一線標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，進一步聯(lián)用埃萬妥單抗的療效和安全性。結(jié)果顯示，埃萬妥單抗+蘭澤替尼（Lazertinib）為亞洲人群帶來了長達(dá)27.5個月的中位無進展生存期（PFS）[2]?？偵嫫冢∣S）方面，本次ELCC更新的最終OS數(shù)據(jù)顯示，埃萬妥單抗+蘭澤替尼組的中位OS可超過4年，相比奧希替尼單藥顯著延長超1年，降低25%的死亡風(fēng)險（HR=0.75）。值得注意的是，亞洲亞組與總?cè)巳壕哂幸恢翺S獲益趨勢，埃萬妥單抗+蘭澤替尼相比奧希替尼組的死亡風(fēng)險降低了25%（HR=0.75）[3]。目前，第三代EGFR-TKI尚未報告在EGFR經(jīng)典突變晚期NSCLC一線治療領(lǐng)域的OS顯著獲益數(shù)據(jù)，埃萬妥單抗+蘭澤替尼作為經(jīng)III期臨床研究證實在亞洲亞組人群中取得OS顯著獲益的靶向療法具有突破性意義。此外，腦轉(zhuǎn)移預(yù)設(shè)亞組的OS獲益相比總?cè)巳焊黠@，埃萬妥單抗+蘭澤替尼組的死亡風(fēng)險相較于奧希替尼組降低了33%（HR=0.67），提示了該方案突出的顱內(nèi)抗腫瘤活性[3]。目前，埃萬妥單抗+蘭澤替尼一線治療EGFR突變（Ex19del或L858R）晚期NSCLC的適應(yīng)癥已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)，期待該適應(yīng)癥盡早在國內(nèi)獲批，惠及更多中國患者。

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圖1. 2023 ESMO Aisa大會MARIPOSA研究亞洲人群PFS結(jié)果

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圖2.2025 ELCC大會MARIPOSA研究的最終OS結(jié)果

• 針對EGFR ex20ins NSCLC，III期PAPILLON研究亞洲人群數(shù)據(jù)顯示，在含鉑雙藥化療（卡鉑和培美曲塞）的基礎(chǔ)上，聯(lián)用埃萬妥單抗顯著延長了患者的PFS（中位PFS：14.1個月vs 6.7個月），降低了69%的疾病進展和死亡風(fēng)險，為患者帶來了潛在的長期緩解及生存獲益[4]。基于該成果，埃萬妥單抗已成為國內(nèi)首個且目前唯一獲批用于EGFR ex20ins晚期NSCLC一線治療的靶向藥物。

• 針對EGFR非經(jīng)典突變（包括G719X、L861Q、S768I）NSCLC，I期CHRYSALIS-2研究隊列C結(jié)果表明，埃萬妥單抗+蘭澤替尼針對該突變亞型的NSCLC初治患者的客觀緩解率（ORR）達(dá)51%；mPFS約為20個月，比常用EGFR-TKI報告的mPFS更長，療效令人鼓舞[5]。本次ELCC上一項研究對比分析了CHRYSALIS-2研究中埃萬妥單抗+蘭澤替尼與EGFR-TKI單藥在真實世界匹配隊列中的療效。結(jié)果表明，相比EGFR-TKI單藥（主要為奧希替尼和阿法替尼），埃萬妥單抗+蘭澤替尼一線治療EGFR非經(jīng)典突變NSCLC，中位至治療停止時間（TTD）顯著延長（HR=0.44，P=0.008）；中位OS為NE vs 19.6個月（HR=0.29，P=0.015），24個月OS率為77% vs 47%，表現(xiàn)出顯著的延長趨勢[6]。這些結(jié)果共同肯定了埃萬妥單抗+蘭澤替尼在EGFR非經(jīng)典突變（包括G719X、L861Q、S768I）NSCLC治療中的重要臨床價值。

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圖3. CHRYSALIS-2研究與真實世界匹配隊列的療效對比結(jié)果（OS和TTD）

綜上，埃萬妥單抗針對不同EGFR突變亞型的晚期NSCLC布局了多項臨床研究，并展現(xiàn)出突破性療效，其在一線治療中的廣泛應(yīng)用令人期待。

問題2：埃萬妥單抗作為NSCLC治療中極具潛力的雙抗類藥物，不僅在療效方面表現(xiàn)出色，研究者還主動發(fā)起了多項臨床試驗以探索其治療相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）的有效管理。此外，為了提高治療的便利性，埃萬妥單抗的皮下制劑的研發(fā)也在推進。據(jù)此，能否請您談?wù)勏嚓P(guān)看法？

在臨床治療中，療效雖是核心目標(biāo)，但不良事件（AE）的有效控制與管理同樣至關(guān)重要，直接影響患者的治療耐受性、長期依從性，乃至最終臨床獲益。既往研究顯示，埃萬妥單抗的AE多為1-2級，且主要發(fā)生于治療的前4個月內(nèi)，且通過預(yù)防性干預(yù)，能夠顯著降低其發(fā)生風(fēng)險，整體安全性可管可控[1,5,7]。此外，研究者主動發(fā)起了多項臨床試驗，針對埃萬妥單抗AE的有效管理方案了展開深入探索，這在既往研究中并不常見，為埃萬妥單抗廣泛應(yīng)用于臨床實踐提供了重要保障。

• EGFR在皮膚生理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，EGFR靶向治療不可避免地會引起皮膚或指甲不良事件（DAEI），如皮膚干燥、瘙癢、皮疹和甲周炎等。根據(jù)本次ELCC披露的COCOON研究結(jié)果，埃萬妥單抗+蘭澤替尼一線治療EGFR突變晚期NSCLC患者采用強化皮膚管理方案（例如預(yù)防性使用抗生素、局部預(yù)防護理和皮膚保濕的方式），相比標(biāo)準(zhǔn)皮膚管理（SoC），顯著降低了50%的≥2級皮膚DEAI（38.6% vs 76.5%，P<0.0001，OR=0.19）；其中3級DAEI發(fā)生率下降了50%（4.3% vs 8.8%）。因DEAI導(dǎo)致的劑量中斷（16% vs 34%）、劑量減少（7% vs 19%）和停藥（1% vs 4%）比例均顯著降低 [8] 。

• 靜脈制劑的輸注相關(guān)反應(yīng)（IRR）是臨床治療中的常見AE。根據(jù)SKIPPirr研究，埃萬妥單抗治療相關(guān)IRR均為1-2級，預(yù)防性使用地塞米松能顯著降低IRR發(fā)生率（22.5% vs 67.4%）。具體而言：在用藥前兩天，早晚各口服地塞米松8mg；在用藥第一天的輸注前1小時，口服地塞米松8mg，并靜脈注射地塞米松10mg，同時配合使用抗組胺劑和散熱藥。這種預(yù)防性管理措施能夠在臨床實踐中輕松實施 [9] 。

• 藥物劑型是影響患者用藥依從性和治療效果的重要因素之一。III期PALOMA-3研究結(jié)果顯示，埃萬妥單抗皮下注射（SC）與靜脈注射（IV）相比，顯著降低了38%的死亡風(fēng)險（HR=0.62）及4/5的IRR發(fā)生風(fēng)險，給藥時間明顯更短（4.8分鐘 vs 5小時）。此外，PALOMA-2/3研究均表明，添加預(yù)防性抗凝能大幅降低靜脈血栓栓塞（VTE）的發(fā)生風(fēng)險[10,11]。2024年9月25日，埃萬妥單抗注射液（SC）的上市申請已獲中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）受理。

未來，隨著更多一線治療的適應(yīng)癥獲批，埃萬妥單抗將惠及更多EGFR突變晚期NSCLC患者。若納入醫(yī)保目錄，將進一步顯著提升其在國內(nèi)臨床實踐中的可及性。與此同時，埃萬妥單抗在臨床中的最佳用藥時機選擇、單藥或聯(lián)合應(yīng)用模式、治療人群的精準(zhǔn)篩選，及其耐藥機制（如MET擴增、旁路激活等）等方面的深入研究將成為新的探索方向。

埃萬妥單抗作為靶向EGFR-MET的雙特異性抗體，在多種EGFR突變亞型晚期NSCLC中展現(xiàn)出顯著的生存獲益。通過系列臨床研究，其AE的預(yù)防和管理方案已得到充分驗證，實現(xiàn)了療效與安全性的良好平衡。值得注意的是，埃萬妥單抗皮下注射劑型相比靜脈給藥顯著提升了治療便捷性和患者依從性。未來，隨著更多適應(yīng)癥在國內(nèi)獲批以及皮下劑型的上市推進，埃萬妥單抗有望為更廣泛的EGFR突變NSCLC患者帶來持續(xù)獲益，并將進一步推動肺癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的發(fā)展。

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參考文獻(xiàn)：

[1]Zhou CC,Tang KJ,Cho BC,et al.Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions.N Engl J Med.2023 Nov 30;389(22):2039-2051.

[1]Zhou CC,Tang KJ,Cho BC,et al.Amivantamab plus Chemotherapy in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertions.N Engl J Med.2023 Nov 30;389(22):2039-2051.

[2]Passaro A,Wang J,Wang Y,et al.Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib:primary results from the phase III MARIPOSA-2 study.Ann Oncol.2024;35(1):77-90.

[3]Cho BC,Lu S,Felip E,et al.Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line(1L)EGFR-mutant(EGFRm)advanced NSCLC:Final overall survival(OS)from the phase III MARIPOSA study.2025 ELCC.4O.

[4]Girard N,Park K,Tang KJ,et al.Amivantamab Plus Chemotherapy vs Chemotherapy as First-line Treatment in EGFR Exon 20 Insertion–mutated Advanced Non-small Cell Lung Cancer(NSCLC)Primary Results From PAPILLON,a Randomized Phase 3 Global Study.2023 ESMO.LBA5.

[5]Cho BC,Wang Y,Felip E,et al.Amivantamab plus lazertinib in atypical EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer(NSCLC):Results from CHRYSALIS-2.J Clin Oncol.2024;42(suppl 16):8516.

[6]Tomasini P,Wang YS,Lee SH,et al.Evaluating the Effectiveness of Amivantamab Plus Lazertinib in CHRYSALIS-2 Vs EGFR TKI Monotherapy in a Matched Real-World Cohort of Patients With Atypical EGFR-Mutated Advanced NSCLC.2025ELCC.59P.

[7]Cho BC,Kim DW,Spira AI,et al.Amivantamab plus lazertinib in osimertinib-relapsed EGFR-mutant advanced non-small cell lung cancer:a phase 1 trial.Nat Med.2023;29(10):2577-2585.

[8]Nicolas G,Li WM,Alexander l.Spira,et al.Preventing moderate to severe dermatologic adverse events in first-line EGFR-mutant advanced NSCLC treated with amivantamab plus lazertinib:Early success of the COCOON trial.2025 ELCC.10MO.

[9]Spira AI,Paz-Ares L,Han JY,et al.Preventing Infusion-Related Reactions With Intravenous Amivantamab-Results From SKIPPirr,a Phase 2 Study:A Brief Report.J Thorac Oncol.Published online January 24,2025.

[10]Sun ML,Martin G,HanJi-Youn,et al.Subcutaneous(SC)after intravenous(IV)amivantamab in advanced NSCLC:Initial results from PALOMA-2.2025 ELCC.58P.

[11]Leighl NB,Akamatsu H,Lim SM,et al.Subcutaneous Versus Intravenous Amivantamab,Both in Combination With Lazertinib,in Refractory Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer:Primary Results From the Phase III PALOMA-3 Study.J Clin Oncol.2024;42(30):3593-3605.

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