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撰文 | 染色體

彌漫性膠質(zhì)瘤是最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤【1】。盡管免疫治療已在許多癌癥中取得突破，但由于大腦獨(dú)特的免疫微環(huán)境和治療途徑的限制，免疫治療在膠質(zhì)瘤中的應(yīng)用仍面臨諸多挑戰(zhàn)【2】。在膠質(zhì)瘤中，髓系細(xì)胞占主導(dǎo)地位，約占腫瘤細(xì)胞的50%，它們通過構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境，進(jìn)而影響腫瘤的預(yù)后和免疫治療反應(yīng)【3】。盡管單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）已揭示膠質(zhì)瘤中的多種惡性細(xì)胞狀態(tài)【4】，但髓系細(xì)胞的狀態(tài)、表達(dá)程序以及它們與膠質(zhì)瘤特征之間的關(guān)系仍不明確。

近日，來自丹娜法伯癌癥研究所的Bradley E. Bernstein團(tuán)隊在Nature期刊發(fā)表題為Programs, origins and immunomodulatory functions of myeloid cells in glioma（膠質(zhì)瘤中髓系細(xì)胞的發(fā)生機(jī)制、起源及其免疫調(diào)節(jié)功能）的文章。研究揭示了膠質(zhì)瘤中髓系細(xì)胞的四種免疫調(diào)節(jié)程序，這些程序分別與微膠質(zhì)細(xì)胞炎癥、全身性炎癥等密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，這些免疫程序受腫瘤微環(huán)境的因素驅(qū)動，并且可以預(yù)測免疫治療的反應(yīng)和患者的生存期，提供了開發(fā)更有效免疫療法的新思路。

髓系細(xì)胞通常按照細(xì)胞類型進(jìn)行分類，但其功能活動的評估仍面臨挑戰(zhàn)。膠質(zhì)瘤中髓系細(xì)胞的起源尚不明確，且髓系細(xì)胞與其他細(xì)胞的相互作用及免疫微環(huán)境仍未完全被理解。此外，現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜔o法完全再現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在腫瘤中的作用【5】。

髓系細(xì)胞中的免疫調(diào)節(jié)程序

首先，研究人員通過scRNA-seq分析了85例不同類型的膠質(zhì)瘤，揭示了髓系細(xì)胞中的四種主要免疫調(diào)節(jié)程序。采用共識非負(fù)矩陣分解（cNMF）方法，系統(tǒng)性地識別并分析了這些免疫調(diào)節(jié)程序，發(fā)現(xiàn)它們廣泛存在于髓系細(xì)胞中，并與腫瘤的免疫微環(huán)境密切相關(guān)。研究表明，這些免疫調(diào)節(jié)程序包括：系統(tǒng)性炎癥、微膠質(zhì)炎癥、補(bǔ)體免疫抑制和清道夫免疫抑制程序。其中，系統(tǒng)性炎癥程序在所有髓系細(xì)胞類型中都有表達(dá)，而微膠質(zhì)炎癥和清道夫免疫抑制程序主要出現(xiàn)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤中。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，髓系細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)程序與腫瘤的臨床特征及免疫微環(huán)境的變化緊密相關(guān)，能夠預(yù)測免疫治療反應(yīng)和患者的生存期。這些免疫程序揭示了腫瘤微環(huán)境如何通過髓系細(xì)胞影響腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，尤其在膠質(zhì)瘤中。研究還發(fā)現(xiàn)，類似的免疫調(diào)節(jié)程序也出現(xiàn)在其他CNS腫瘤中，而非CNS腫瘤及其腦轉(zhuǎn)移則呈現(xiàn)出不同的免疫特征，表明膠質(zhì)瘤具有獨(dú)特的免疫抑制表型。

髓系細(xì)胞在膠質(zhì)瘤中的可塑性

隨后，研究人員通過分析患者的血液樣本和膠質(zhì)瘤類器官（GBO）模型，發(fā)現(xiàn)外周單核細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中能夠激活多種髓系程序，包括微膠質(zhì)細(xì)胞程序，并表現(xiàn)出可塑性，能夠適應(yīng)不同的免疫調(diào)節(jié)功能。進(jìn)一步的空間轉(zhuǎn)錄組分析揭示，髓系免疫抑制程序在腫瘤微環(huán)境中的分布具有特定的區(qū)域性，尤其在缺氧、血管以及炎癥區(qū)域有顯著富集。研究表明，髓系細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)程序與腫瘤微環(huán)境中的不同“生態(tài)位”密切相關(guān)，特別是“清道夫免疫抑制程序”在缺氧和血管區(qū)域中的作用尤為顯著。

髓系細(xì)胞程序與膠質(zhì)瘤免疫反應(yīng)的關(guān)系

接下來，研究人員進(jìn)一步探討了髓系細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)程序與臨床因素的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IDH突變的腫瘤在髓系免疫調(diào)節(jié)程序的組成上存在顯著差異，特別是微膠質(zhì)炎癥程序的富集和免疫抑制程序的減少。此外，臨床治療如地塞米松（Dex）對免疫程序有顯著影響，尤其是補(bǔ)體免疫抑制程序。地塞米松治療與補(bǔ)體免疫抑制程序的增加相關(guān)，且這一效應(yīng)在腫瘤細(xì)胞中持續(xù)，即使在藥物停用兩周后仍未逆轉(zhuǎn)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，外周單核細(xì)胞在Dex處理后也能誘導(dǎo)類似的免疫抑制程序，而且這一改變在進(jìn)入腫瘤后持續(xù)存在。通過測序和免疫治療反應(yīng)分析，研究還發(fā)現(xiàn)特定的免疫調(diào)節(jié)程序與腫瘤免疫微環(huán)境及T細(xì)胞反應(yīng)相關(guān)。特別是，清道夫免疫抑制程序與免疫反應(yīng)差的膠質(zhì)瘤患者密切相關(guān)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果揭示，免疫調(diào)節(jié)程序在膠質(zhì)瘤微環(huán)境中的動態(tài)變化，表明這些程序可能在免疫治療反應(yīng)和患者總生存期中起著重要作用。為了調(diào)節(jié)免疫抑制程序，研究人員通過小分子抑制劑p300i對膠質(zhì)瘤免疫微環(huán)境進(jìn)行了重編程，結(jié)果表明，p300i抑制劑顯著減少了清道夫免疫抑制程序，并促進(jìn)了系統(tǒng)性炎癥程序的增加，為調(diào)節(jié)膠質(zhì)瘤中的免疫反應(yīng)提供了新的治療策略。

綜上所述，該研究通過分析85例人類膠質(zhì)瘤，揭示了髓系細(xì)胞中共享的四種免疫調(diào)節(jié)程序，并采用多種技術(shù)手段探討了這些程序的起源和驅(qū)動因素。研究結(jié)果表明，髓系細(xì)胞在微環(huán)境信號和治療刺激的作用下會表現(xiàn)出免疫抑制特征，這為膠質(zhì)瘤的診斷和免疫治療提供了新的基礎(chǔ)。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08633-8

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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[5] Ginhoux, F. et al. Fate mapping analysis reveals that adult microglia derive from primitive macrophages.Science330, 841-845 (2010).

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）