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中位PFS達(dá)28個(gè)月！第三代EGFR-TKI聯(lián)合化療的療效優(yōu)于其他治療方案
整理 | Lin
3月26日-29日，歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）和國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）聯(lián)合組織的2025年歐洲肺癌大會(huì)（ELCC）在法國(guó)巴黎召開。
中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授團(tuán)隊(duì)攜多項(xiàng)研究亮相2025 ELCC國(guó)際舞臺(tái)，展現(xiàn)中國(guó)肺癌治療前沿進(jìn)展與聲量。其中，一項(xiàng)題為“Optimizing treatment strategies for EGFR 21L858R mutation non-small cell lung cancer with brain metastases: A real-world analysis of first-line EGFR-TKI efficacy”的臨床研究入選本屆ELCC。醫(yī)學(xué)界特整理該研究公布的最新成果，并邀請(qǐng)此項(xiàng)研究的主要研究者中山大學(xué)腫瘤防治中心陳麗昆教授進(jìn)行解讀。
21L858R突變NSCLC腦轉(zhuǎn)移：從分子異質(zhì)性到臨床治療困境的破局難題
EGFR基因突變是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）較常見的驅(qū)動(dòng)突變類型，約50%的亞洲患者攜帶EGFR突變[1]。在EGFR突變的眾多亞型中，EGFR 21外顯子L858R點(diǎn)突變（21L858R），與19外顯子缺失（19del）并列為兩大經(jīng)典突變類型。然而，兩者的生物學(xué)行為和臨床預(yù)后存在差異，有研究顯示，對(duì)于攜帶21L858R突變的患者，一線EGFR-TKI單藥治療的療效優(yōu)于化療，但其獲益并不優(yōu)于19del患者[2]。有研究指出，19del患者的無(wú)進(jìn)展生存期顯著長(zhǎng)于21L858R突變患者[3]。
究其原因，既往研究發(fā)現(xiàn)，21L858R突變導(dǎo)致EGFR蛋白ATP結(jié)合位點(diǎn)的空間構(gòu)象較19del更為松散，可能降低EGFR-TKI與靶點(diǎn)的結(jié)合親和力，從而削弱藥物對(duì)激酶活性的抑制效率；在腫瘤生物學(xué)行為上，19del腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為G1期阻滯增強(qiáng)，抑制細(xì)胞增殖進(jìn)程，而21L858R突變細(xì)胞中G2期比例升高，提示其細(xì)胞周期抑制程度較弱，可能通過持續(xù)完成有絲分裂維持腫瘤生長(zhǎng)；21L858R突變患者伴隨突變發(fā)生率更高，如TP53、PIK3CA、KRAS等，此類共存突變可能通過激活旁路信號(hào)或下游效應(yīng)通路促進(jìn)腫瘤異質(zhì)性及耐藥性。以上原因，可能導(dǎo)致了21L858R突變對(duì)EGFR-TKI的敏感性較19del降低[2]。
此外，腦轉(zhuǎn)移（BM）是NSCLC的不良預(yù)后因素之一，由于血腦屏障的存在，傳統(tǒng)化療藥物和部分靶向藥物難以有效穿透中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS），導(dǎo)致顱內(nèi)病灶控制不佳。當(dāng)前EGFR-TKI是EGFR敏感突變晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療，但對(duì)于21L858R突變且存在BM的患者，不同代際EGFR-TKI的療效以及單藥或聯(lián)合化療的療效，尚不明晰。
真實(shí)世界研究揭示：第三代EGFR-TKI聯(lián)合化療治療21L858R突變伴BM患者PFS達(dá)28個(gè)月
中山大學(xué)腫瘤防治中心陳麗昆教授團(tuán)隊(duì)開展的這項(xiàng)真實(shí)世界研究，聚焦于21L858R突變伴BM人群，評(píng)估了不同代際EGFR-TKI單藥或聯(lián)合化療的療效差異，同時(shí)探索了共突變和耐藥機(jī)制，為優(yōu)化治療策略提供了重要依據(jù)。
該研究分析了2014年4月至2023年6月期間在中山大學(xué)腫瘤防治中心接受一線EGFR-TKI治療的331例21L858R突變伴BM患者的臨床數(shù)據(jù)。通過顱內(nèi)無(wú)進(jìn)展生存期（IPFS）、全身無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）評(píng)估療效。
研究結(jié)果顯示[4]，與第一代和第二代EGFR-TKI治療組相比，第三代EGFR-TKI組在IPFS（20.6個(gè)月，P=0.002）、PFS（18.6個(gè)月，P<0.001）和OS（41.2個(gè)月，P=0.016）方面均顯著改善。在第三代EGFR-TKI組中，聯(lián)合化療組的療效最優(yōu)，IPFS（未達(dá)到，P=0.037）和PFS（28.0個(gè)月，P=0.049）顯著延長(zhǎng)，OS也呈現(xiàn)延長(zhǎng)趨勢(shì)（P=0.090）。
多因素分析表明，第三代TKI聯(lián)合化療是IPFS改善的獨(dú)立預(yù)后因素（P=0.013）。與含第一代或第二代EGFR-TKI相比，攜帶TP53突變的患者從含第三代EGFR-TKI的治療方案中獲益更多（IPFS，P<0.001；PFS，P<0.001；OS，P<0.001）。
表1. 療效匯總
根據(jù)以上研究結(jié)果可知，第三代EGFR-TKI聯(lián)合化療對(duì)21L858R突變伴BM患者的療效優(yōu)于其他治療方案。未來(lái)需開展前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證該聯(lián)合方案的效果。
專家解讀
專家簡(jiǎn)介
陳麗昆教授
中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師
廣東省胸部腫瘤防治研究會(huì)腦轉(zhuǎn)移專業(yè)委員會(huì)主任委員
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)神經(jīng)腫瘤專業(yè)委員會(huì)腦轉(zhuǎn)移瘤學(xué)組副組長(zhǎng)
中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤轉(zhuǎn)移專委會(huì)副主任委員
CSWOG肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員
廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)腫瘤內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)副主任委員
廣東省女子醫(yī)師協(xié)會(huì)肺癌專業(yè)委員會(huì)副主任委員
廣東省抗癌協(xié)會(huì)靶向治療專業(yè)委員會(huì)常委
參考文獻(xiàn)：
[1] Zhou F, Guo H, Xia Y, et al. The changing treatment landscape of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer[J]. Nat Rev Clin Oncol. 2025 Feb;22(2):95-116.
[2] Zhou Q, Li J, Cang SD, et al. FLAIR: A Phase II, Open Label, Randomized Study of Osimertinib Plus Bevacizumab Versus Osimertinib in Recurrent or Metastatic Treatment-Na?ve NSCLC Patients Harboring EGFR 21L858R Mutation[J]. Clin Lung Cancer. 2025 Mar;26(2):152-157.e1.
[3] Won YW, Han JY, Lee GK,et al. Comparison of clinical outcome of patients with non-small-cell lung cancer harbouring epidermal growth factor receptor exon 19 or exon 21 mutations[J]. J Clin Pathol. 2011 Nov;64(11):947-52.
[4] L.K. Chen ,j. Chen ,Y Pan, et al. Optimizing treatment strategies for EGFR 21L858R mutation non-small cell lung cancer with brain metastases: A real-world analysis of first-line EGFR-TKI efficacy. 2025 ELCC, 72P.
[5] Planchard D, J?nne PA, Cheng Y, et al. Osimertinib with or without Chemotherapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC[J]. N Engl J Med. 2023 Nov 23;389(21):1935-1948.
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審核專家：陳麗昆教授
責(zé)任編輯：Sheep
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