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NSCLC領(lǐng)域2025 ELCC最新研究成果搶先看！
在晚期ALK陽性NSCLC的治療中，TKI藥物的重要性已經(jīng)不言而喻。隨著一代、二代、三代藥物的不斷問世，患者生存獲益數(shù)據(jù)不斷被刷新，在顱內(nèi)療效與克服耐藥方面也取得了長足的進步。以三代TKI藥物洛拉替尼為例，其在CROWN研究5年隨訪數(shù)據(jù)[1]中進一步將一線接受洛拉替尼治療的患者的中位無進展生存期（PFS）推升至60個月以上，達成了新的里程碑！但是在目前已經(jīng)公布數(shù)據(jù)的隨機對照試驗（RCT）中，尚缺乏直觀對比二代與三代ALK-TKI藥物之間療效與安全性的相關(guān)研究。在剛剛召開的2025年歐洲肺癌大會（ELCC）上公布了一項基于匹配調(diào)整間接比較（MAIC）方法開展的研究成果，該研究對比了洛拉替尼與阿來替尼在ALK陽性NSCLC一線治療中，對于基線存在/不存在腦轉(zhuǎn)移患者的PFS差異[2]，為相關(guān)領(lǐng)域研究探索提供了重要循證依據(jù)。
值此契機，醫(yī)學(xué)界特邀來自首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院林根教授、湖南省腫瘤醫(yī)院鄔麟教授對該項研究結(jié)果及其重要的臨床價值進行深入解讀，為臨床診療實踐帶來全新的思考。同時，進一步指導(dǎo)ALK陽性NSCLC一線治療的規(guī)范化治療選擇。
研究解析
【研究設(shè)計】
該項研究采用了“錨定式”匹配調(diào)整間接比較（MAIC）的方法，對比了洛拉替尼與阿來替尼用于ALK陽性NSCLC一線治療時對于基線存在/不存在腦轉(zhuǎn)移患者的PFS差異。研究者首先選取了CROWN研究與ALEX研究中可比的基線特征（如ECOG PS評分、種族比例、年齡、腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)等），通過傾向評分加權(quán)等方式對兩隊列間的差異進行調(diào)整。最終分析洛拉替尼與阿來替尼在基線無腦轉(zhuǎn)移與基線有腦轉(zhuǎn)移的兩亞組患者中的PFS差異。同時，由于納入患者規(guī)模有限，研究者還使用參數(shù)生存模型對部分時間段（如2～4年）的PFS數(shù)據(jù)進行外推，以比較長期的效應(yīng)。
【研究結(jié)果】
ITT人群
與阿來替尼相比，洛拉替尼顯示出優(yōu)越的PFS獲益，疾病進展或死亡風(fēng)險降低45%（HR：0.55，95%CI：0.34-0.88）。至第4年和第5.5年，洛拉替尼的平均PFS分別延長8.5個月和11.2個月（校正后的RMST為阿來替尼的1.5-1.6倍）。在1年至5年，洛拉替尼在PFS率方面也顯著改善，與阿來替尼相比，年度PFS率的風(fēng)險差異（RDs）從0.15到0.26不等。兩種治療在停藥、劑量中斷和劑量減少方面的發(fā)生率相似。
圖1. ITT人群中洛拉替尼相比阿來替尼的PFS獲益差異
基線無腦轉(zhuǎn)移患者亞組
經(jīng)基線特征調(diào)整后，洛拉替尼較阿來替尼體現(xiàn)出顯著PFS改善，風(fēng)險比（HR）為0.51（95% CI: 0.27–0.94），即洛拉替尼可使疾病進展或死亡風(fēng)險降低近一半。
年度PFS率差值分析顯示，洛拉替尼較阿來替尼在1年、2年、3年以及4年時的PFS率RD值顯示，1年的PFS率RD=0.19（95% CI: <0.00-0.39）；2年的PFS率RD=0.24（95% CI: 0.04-0.44），該置信區(qū)間（95% CI: 0.04-0.44）表明洛拉替尼相對于阿來替尼的2年P(guān)FS率提高24%，具明顯統(tǒng)計學(xué)意義。3年的PFS率RD=0.24（95% CI: 0.05-0.43）；4年的PFS率RD=0.26（95% CI: 0.06-0.45）。從2年至4年的PFS率RD值持續(xù)穩(wěn)定在24%–26%，說明洛拉替尼在基線無腦轉(zhuǎn)移人群中，隨著用藥時間延長為患者帶來了顯著的PFS獲益改善。
基線有腦轉(zhuǎn)移患者亞組
洛拉替尼較阿來替尼PFS風(fēng)險比（HR）為0.47（95% CI: 0.19–1.20）。
年度PFS率差值分析顯示，洛拉替尼較阿來替尼在1年、2年、3年以及4年時的PFS率RD值表明：1年的PFS率RD=0.30（95% CI: 0.03–0.57），說明在基線有腦轉(zhuǎn)移人群中洛拉替尼相比阿來替尼的1年P(guān)FS率高出30%。2的PFS率RD=0.16（95% CI:?0.07-0.39）；3年的PFS率RD=0.07（95% CI:?0.16-0.29）；4年的PFS率RD=0.07（95% CI:?0.16-0.29）。從第2年至第4年，由于本身樣本量偏小，故統(tǒng)計檢驗效率受到影響差異未達統(tǒng)計學(xué)顯著，但洛拉替尼相比阿來替尼仍顯現(xiàn)出生存獲益趨勢。
圖2. 洛拉替尼（CROWN）與阿來替尼（ALEX）在有和沒有基線腦/中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的亞群患者中的PFS獲益
【研究結(jié)論】
整體而言，該MAIC分析結(jié)果顯示，洛拉替尼相比阿來替尼在基線有/無腦轉(zhuǎn)移ALK陽性NSCLC患者中都表現(xiàn)出更好的PFS益處，尤其在基線無腦轉(zhuǎn)移亞組達到顯著統(tǒng)計學(xué)差異；
整體而言，本次 MAIC 分析表明，洛拉替尼在整體人群中較阿來替尼為患者帶來了更優(yōu)的PFS優(yōu)勢。在基線無腦/CNS 轉(zhuǎn)移患者亞組中，更是達到了顯著統(tǒng)計學(xué)差異。對于在基線已有腦/CNS轉(zhuǎn)移的患者，洛拉替尼相較于阿來替尼也展現(xiàn)出一定的優(yōu)勢。這一結(jié)果的公布，為臨床ALK-TKI藥物選擇提供了新的參考依據(jù)，進一步強化了洛拉替尼作為ALK陽性NSCLC患者一線治療方案的臨床地位。
林根教授點評
晚期ALK陽性NSCLC的一線治療，已經(jīng)經(jīng)歷了從第一代到二代、三代ALK抑制劑的持續(xù)迭代，各階段臨床試驗的成功，讓患者的PFS和整體OS獲益屢屢刷新。然而，縱觀既往的大規(guī)模研究，大多以克唑替尼作為對照，二代與三代藥物的“正面對比”遲遲缺席。
MAIC作為一種科學(xué)性且被學(xué)界公認的間接比較方法，則有效解決了同類抗腫瘤藥物間缺乏頭對頭研究的困境[3]。MAIC通過對個體患者數(shù)據(jù)（IPD）進行傾向評分加權(quán)，可更好地消減兩研究隊列間潛在的基線差異，從而提高可比性，并對關(guān)鍵基線特征（如ECOG PS評分、年齡、腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)等）進行統(tǒng)計學(xué)匹配，從而在缺乏頭對頭RCT的情況下，實現(xiàn)對不同干預(yù)方案療效的相對客觀評估[3]。
既往基于CROWN研究3年隨訪數(shù)據(jù)的MAIC分析顯示，與阿來替尼相比，洛拉替尼一線治療顯著改善了ALK陽性晚期NSCLC的PFS獲益。本次ELCC大會更新的MAIC分析通過更長隨訪數(shù)據(jù)，進一步證實了洛拉替尼一線治療ALK陽性晚期NSCLC的臨床價值。由此，這一研究結(jié)果的公布，無疑再次填補目前尚無研究對二代、三代TKI藥物的有效性進行頭對頭比較的領(lǐng)域空白。
值得強調(diào)的是，本次結(jié)果表明，洛拉替尼相比阿來替尼在基線有/無腦轉(zhuǎn)移ALK陽性NSCLC患者中都表現(xiàn)出更好的PFS獲益，尤其在基線無腦轉(zhuǎn)移亞組中達到顯著統(tǒng)計學(xué)差異，提示洛拉替尼能夠有效降低基線無腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)進展風(fēng)險，從而有效改善其PFS獲益。這些研究發(fā)現(xiàn)可以說是對洛拉替尼CROWN研究5年隨訪數(shù)據(jù)的進一步印證。CROWN研究顯示，洛拉替尼一線治療5年無顱內(nèi)進展率高達96%，且2-5年的無顱內(nèi)進展率均為96%，114例僅4例發(fā)生顱內(nèi)進展，且2-5年無新增腦轉(zhuǎn)移病例。這都意味著對于基線無腦轉(zhuǎn)移患者，洛拉替尼在腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)防上所帶來的獲益極為顯著，為解決影響肺癌患者長期生存所面臨的腦轉(zhuǎn)移難題提供了有效策略。
同時，CROWN研究表明對于基線已經(jīng)存在腦轉(zhuǎn)移的患者，洛拉替尼一線治療的顱內(nèi)客觀緩解率（ORR）高達92%，同時顱內(nèi)完全緩解（CR）率高達58%。將這一隨訪成果與MAIC分析相結(jié)合，體現(xiàn)出洛拉替尼相對于二代TKI藥物在延長PFS獲益、阻遏中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移發(fā)生、強效控制顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶方面的優(yōu)勢已得到科學(xué)印證。對于深耕臨床研究和實踐領(lǐng)域的專家學(xué)者而言，這樣的間接證據(jù)不僅具有說服力，也為臨床實踐中的用藥選擇帶來了更具有循證價值的參考依據(jù)。
鄔麟教授點評
ALK陽性晚期NSCLC患者在初始診斷時約有26%–40%合并腦轉(zhuǎn)移，且隨治療時間延長發(fā)生率逐年遞增。而腦轉(zhuǎn)移不僅會顯著影響患者的生活質(zhì)量（QoL）和生存時間，還會帶來更高的死亡風(fēng)險（死亡率從27.5%升至44.4%）。阻遏肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生可能是改善肺癌患者生存的重要環(huán)節(jié)，已成為當前醫(yī)患選擇一線治療方案時的關(guān)鍵考量因素之一。
一項用以探索使用二代TKI藥物治療ALK陽性NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生情況的真實世界研究顯示，在基線無腦轉(zhuǎn)移患者中，使用二代ALK-TKI一線治療，患者5年腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率達20%且發(fā)生腦轉(zhuǎn)移及死亡的累積發(fā)生率高達72%[4]。并且從當前數(shù)據(jù)上看，對于基線無腦轉(zhuǎn)移患者，二代ALK-TKI阻遏腦轉(zhuǎn)移的療效有限，其一線治療中位PFS不超過40個月 (26.3-38.6)，而接受二代ALK-TKI治療后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者，即便使用三代ALK-TKI后的中位PFS也僅為4.2個月。總體而言，基線無腦轉(zhuǎn)移患者在接受二代ALK-TKI一線治療后發(fā)生腦轉(zhuǎn)移是一個影響預(yù)后和長生存的重要因素。
洛拉替尼作為三代ALK-TKI，通過優(yōu)化藥物結(jié)構(gòu)提高CNS穿透性，對于腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，可謂攻守兼顧，實現(xiàn)從治療到阻遏的成功跨越。數(shù)據(jù)表明，洛拉替尼一線治療5年腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率僅5%，且亞洲中國人群為0%。并且其一線治療1年腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率<3%，從3年至5年腦轉(zhuǎn)移累積發(fā)生率均未增加。這些表明洛拉替尼真正做到了“防患于未然”，充分展現(xiàn)了其能夠強效且長期阻遏腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的卓越實力。而這是保障肺癌患者長期高質(zhì)量生存獲益的關(guān)鍵所在。這一點在CROWN研究5年隨訪數(shù)據(jù)中也得到了充分驗證，洛拉替尼一線治療的中位PFS超過60個月，且多模型預(yù)測可達8-10年，甚至更長。這進一步支持了洛拉替尼能夠長期有效阻遏腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生，從而助力肺癌長生存，甚至可能達到“臨床治愈”的重要價值。
不僅如此，本次MAIC分析同樣展現(xiàn)出洛拉替尼相比阿來替尼一線治療在ALK陽性晚期NSCLC腦轉(zhuǎn)移防治方面的優(yōu)勢。令人印象深刻的是，在基線腦轉(zhuǎn)移亞組中，洛拉替尼1年P(guān)FS率較阿來替尼提高30%（RD=0.3，95% CI: 0.03–0.57），后續(xù)盡管由于CROWN與ALEX研究的基線人群入組數(shù)量并不對等，且本身樣本量偏小，故統(tǒng)計檢驗效率受到影響未呈現(xiàn)出顯著獲益，但依然展現(xiàn)出獲益趨勢。進一步彰顯了洛拉替尼在血腦屏障滲透與疾病控制上的潛力。同時，對于基線無腦轉(zhuǎn)移患者，洛拉替尼較阿來替尼體現(xiàn)出顯著的PFS改善，HR為0.51（95% CI: 0.27–0.94），且PFS率差異在1-4年持續(xù)更優(yōu)，展現(xiàn)出優(yōu)異的阻遏腦轉(zhuǎn)移發(fā)生的能力，并能將此優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為顯著的長期生存獲益。一線使用洛拉替尼在阻遏和延緩顱內(nèi)進展、延長整體PFS方面更具優(yōu)勢。隨著后續(xù)更多研究的開展以及真實世界研究的披露，洛拉替尼一線治療的應(yīng)用價值，將進一步在臨床中被驗證，助力更多患者獲益。
專家簡介
林根教授
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院
博士、主任醫(yī)師、博士研究生導(dǎo)師
首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院腫瘤中心主任
中國臨床腫瘤學(xué)會 理事
國家衛(wèi)生健康委員會肺癌規(guī)范化診療 專家顧問
中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會肺癌學(xué)組 委員
中國抗癌協(xié)會惡性間皮瘤委員會 副主任委員
中國抗癌協(xié)會肺癌腫瘤整合康復(fù)專業(yè)委員會 常務(wù)委員
中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會 委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會 委員
中國南方腫瘤研究協(xié)作組肺癌專業(yè)委員會 主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會患者教育專業(yè)委員會 副主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會免疫治療專家委員會 常務(wù)委員
中國臨床腫瘤學(xué)會神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤專家委員會 常務(wù)委員
專家簡介
鄔麟教授
湖南省腫瘤醫(yī)院
二級主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師、博士后合作導(dǎo)師
湖南省腫瘤醫(yī)院（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院）內(nèi)科教研室主任，GCP腫瘤專業(yè)負責(zé)人、胸內(nèi)二科主任
湖南省肺癌臨床醫(yī)學(xué)研究中心主任
湖南省衛(wèi)生健康高層次人才學(xué)科帶頭人
主要從事肺癌、食道癌、縱膈、胸膜等胸部腫瘤的內(nèi)科治療、新藥臨床試驗和轉(zhuǎn)化研究。主持國際、國內(nèi)多中心臨床試驗190 余項，主持省部級課題20余項，發(fā)表論文200余篇，部分成果發(fā)表在
JAMA
Lancet Oncology
JCO
JTO
Nature Communications
BJC
等著名國際期刊。擔(dān)任CACA老年腫瘤專委會副主委、中國醫(yī)促會腫瘤腫瘤舒緩治療學(xué)分會副主委、CSWOG肺癌專業(yè)委員會候任主委、中國老年保健協(xié)會肺癌專業(yè)委員會副主委、中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會腫瘤內(nèi)科專委會委員、CSCO理事、CACA臨床化療專業(yè)委員會常委、中國抗癌協(xié)會原發(fā)灶不明及多原發(fā)癌專委會常委、CSCO罕見腫瘤專家委員會常委、老年腫瘤專委會常委、湖南省健康服務(wù)業(yè)協(xié)會腫瘤防治分會理事長、湖南省抗癌協(xié)會腫瘤化療專業(yè)委員會主任委員、湖南省醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會副會長、湖南省抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會副主委等多個學(xué)術(shù)任職。
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參考文獻：
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* 此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺觀點
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