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Dato-DXd聯(lián)合奧希替尼在一線奧希替尼經(jīng)治EGFR突變晚期NSCLC治療中展現(xiàn)初步潛力，為EGFR-TKI耐藥后治療提供新方向！
肺癌是全球最常見的惡性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）約占總體肺癌的85%[1]。EGFR是NSCLC患者最常見的驅(qū)動基因，其中亞裔人群和我國的肺腺癌患者EGFR基因敏感（外顯子19缺失或或外顯子21 L858R突變）突變陽性率約為40%~50%[2]。目前，以奧希替尼為代表的第三代EGFR酪氨酸酶抑制劑（TKI）已成為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但第三代EGFR-TKI耐藥仍是難以避免的臨床問題。2025年歐洲肺癌大會(ELCC)上公布ORCHARD研究中德達(dá)博妥單抗（Dato-DXd）聯(lián)合奧希替尼隊列結(jié)果（摘要號：1O）及TROPION-Lung14（摘要號：123TiP）與TROPION-Lung15（摘要號：124TiP）的研究設(shè)計[3-5]，或?qū)镋GFR突變晚期NSCLC治療領(lǐng)域的探索提供新方向。
值此契機(jī)，醫(yī)學(xué)界腫瘤頻道特邀天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院鐘殿勝教授就當(dāng)前中國EGFR突變晚期NSCLC治療現(xiàn)狀及本次ELCC大會公布研究數(shù)據(jù)進(jìn)行深入探討，并展望未來治療前景，以啟迪臨床實踐。
專家簡歷
鐘殿勝教授
天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任，博士生導(dǎo)師，教授，主任醫(yī)師
中華醫(yī)學(xué)會腫瘤分會 委員
中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會肺癌學(xué)組 委員
中國抗癌協(xié)會肺癌專委會 委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤多學(xué)科診療專委會 委員
中國臨床腫瘤協(xié)會血管靶向?qū)Ｎ瘯?委員
中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤多學(xué)科診療專委會 委員
中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤化療專委會 常委
中國醫(yī)藥教育協(xié)會腫瘤轉(zhuǎn)移專委會 常委
天津醫(yī)師協(xié)會腫瘤多學(xué)科診療專委會 主任委員
天津抗癌協(xié)會靶向治療專委會 主任委員
天津醫(yī)療健康學(xué)會肺部腫瘤多學(xué)科診療專委會 主任委員
天津醫(yī)學(xué)會腫瘤分會 副主任委員
天津抗癌協(xié)會肺癌專委會 副主任委員
天津抗癌協(xié)會多原發(fā)和不明原發(fā)腫瘤專委會 副主任委員
天津醫(yī)療健康學(xué)會腫瘤專委會 副主任委員
北京腫瘤學(xué)會腫瘤緩和醫(yī)療專委會 副主任委員
天津抗癌協(xié)會 理事
擔(dān)任“中國肺癌雜志”、“中華醫(yī)學(xué)雜志英文版” 、“天津醫(yī)藥”和“中國腫瘤臨床” 、 “國際呼吸雜志”等雜志的編委
先后在“
Cancer Research
”等雜志上發(fā)表了60余篇英文論文，共計發(fā)表論文100余篇主持國家自然科學(xué)基金研究四項和天津市自然科學(xué)基金資助二項，參與國家和天津市重大攻關(guān)課題6項
EGFR突變晚期NSCLC一線治療現(xiàn)狀，挑戰(zhàn)與機(jī)遇并存
EGFR-TKI精準(zhǔn)靶向治療改變了EGFR突變晚期NSCLC的臨床實踐。隨著藥物的不斷發(fā)展，EGFR-TKI實現(xiàn)了從一代到三代的藥物迭代，三代EGFR-TKI也成為目前EGFR突變晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)治療方案。III期FLAURA研究已顯示出一線奧希替尼治療的明顯無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）獲益[6]，國產(chǎn)第三代EGFR-TKI藥物如阿美替尼、伏美替尼、貝福替尼等均在大型III研究中證實其PFS獲益，這些藥物均獲得中國國家藥監(jiān)局（NMPA）批準(zhǔn)用于具有EGFR敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療適應(yīng)癥。
為了進(jìn)一步擴(kuò)大治療益處并改善患者預(yù)后，F(xiàn)LAURA2研究顯示第三代EGFR-TKI奧希替尼聯(lián)合化療一線治療在EGFR敏感突變晚期NSCLC中取得良好的PFS獲益[7]，并獲得NMPA批準(zhǔn)用于EGFR敏感突變晚期NSCLC患者的一線治療，開啟了EGFR突變晚期NSCLC一線治療聯(lián)合策略的新階段。
雖然第三代EGFR-TKI能顯著改善這類患者的生存獲益，但幾乎所有患者最終均會對第三代EGFR-TKI產(chǎn)生耐藥性，并且其耐藥機(jī)制復(fù)雜。第三代EGFR-TKI耐藥機(jī)制主要包括EGFR通路突變、旁路激活和組織學(xué)轉(zhuǎn)化，其中MET擴(kuò)增和EGFR C797S突變是一線治療中最常見的耐藥機(jī)制，并且約40%~50%的患者無明確耐藥機(jī)制[8]。然而，對于大部分無明確耐藥機(jī)制的患者而言，無法通過已知的耐藥機(jī)制來指導(dǎo)后續(xù)的靶向治療。因此，許多第三代EGFR-TKI耐藥的患者仍舊面臨治療選擇不足的困境，需要探索更全面的治療策略。
當(dāng)下三代EGFR-TKI耐藥后治療不理想，亟需新型治療策略提高患者生存獲益
對于三代EGFR-TKI耐藥后的治療策略，既往臨床實踐中以鉑類為基礎(chǔ)的化療為主，但該方案療效有限，中位PFS約為5個月[9-11]，且耐受性較差。因此，有許多臨床研究對三代EGFR-TKI耐藥患者后續(xù)的治療選擇進(jìn)行探索。
為尋求破局之道，靶向治療不斷深入探索三代EGFR-TKI耐藥后治療策略
目前 ， 針對特定的 三代EGFR-TKI 耐藥靶點(diǎn)如C797S突變和cMET擴(kuò)增，臨床研究已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。SYMPHONY研究 結(jié)果顯示 [12]，靶向EGFR敏感突變、T790M和C797S突變的第四代EGFR-TKI藥物BLU-945單藥及聯(lián)合奧希替尼在經(jīng)治EGFR突變晚期NSCLC患者中的療效還需進(jìn)一步提高。此外，當(dāng)前有針對MET信號通路的多種新型藥物正在研發(fā)中。 SAVANNAH研究 、TATTON研究及INSIGHT2研究等均顯示出MET抑制劑聯(lián)合奧希替尼在一線奧希替尼后攜帶EGFR突變且出現(xiàn)MET擴(kuò)增NSCLC患者中有良好的療效與安全性 [13-15]。 盡管 第四代EGFR-TKI藥物及MET抑制劑 在 三代EGFR-TKI耐藥后 NSCLC治療中研究成果令人鼓舞，但 仍有許多患者并未能從這些靶向治療中獲益，需要更大范圍的治療策略 。
創(chuàng)新治療藥物深入探索，三代EGFR-TKI耐藥困局亟待解決
對于第三代EGFR-TKI耐藥后發(fā)生其他腫瘤基因異常或耐藥機(jī)制未知的患者，尚未有明確的靶向治療方案可精準(zhǔn)治療這類患者。因此， 為尋求更多治療方案，目前研究者的探索主要集中于免疫聯(lián)合治療，但其整體療效及安全性仍需要進(jìn)一步提高。 KEYNOTE - 789研究和CheckMate - 722研究顯示 [16,17]，化療聯(lián)用免疫檢查點(diǎn)抑制劑對于 EGFR-TKI 經(jīng)治的患者生存結(jié)果上并未產(chǎn)生統(tǒng)計學(xué)差異。
ORIENT-31研究顯示[18]，“信迪利單抗+IBI305+培美曲塞+順鉑”免疫四藥聯(lián)合治療方案可為EGFR-TKI經(jīng)治的NSCLC患者帶來生存獲益，中位PFS為7.2個月。IMpower-151試驗的最終結(jié)果顯示[19]，免疫四藥聯(lián)合方案并未在EGFR-TKI經(jīng)治NSCLC患者中展現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)上的治療優(yōu)勢（中位PFS為9.5個月 vs 7.1個月，HR=0.84）。
同時，雙特異性抗體這一創(chuàng)新性藥物也在EGFR-TKI耐藥領(lǐng)域有所進(jìn)展。HARMONi-A研究探究了依沃西單抗聯(lián)合化療對比化療在EGFR-TKI經(jīng)治失敗EGFR突變轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效，中位PFS分別為7.1個月和4.8個月（HR=0.46），當(dāng)前OS數(shù)據(jù)尚未達(dá)到最終結(jié)果[20]。MARIPOSA-2研究評估了埃萬妥單抗聯(lián)合化療±蘭澤替尼治療奧希替尼耐藥EGFR突變晚期NSCLC患者的療效及安全性，埃萬妥單抗聯(lián)合化療（ACP方案）的中位PFS為6.3個月（HR=0.48）；中位OS為17.7個月，但并未達(dá)到顯著性統(tǒng)計學(xué)差異[21,22]。
盡管針對三代EGFR-TKI經(jīng)治非小細(xì)胞肺癌患者的治療研究取得了一定療效改善，但治療模式的多樣化加劇了毒副反應(yīng)疊加的風(fēng)險，如在接受抗腫瘤血管形成治療后常見的高血壓、蛋白尿和手足綜合癥等，其中四藥聯(lián)合方案的≥3級不良事件發(fā)生率高達(dá)56%[18]。此外，聯(lián)合治療方案的適用范圍有限及每次用藥時間長，許多耐藥患者仍面臨治療選擇不足的問題，凸顯了繼續(xù)探索新治療策略的必要性。
TROP2 ADC潛在突破，或可為EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC治療指引新路徑
除上述聯(lián)合治療外，ADC藥物也在第三代EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC治療領(lǐng)域中進(jìn)行了探索，并取得了有希望的初步結(jié)果。Dato-DXd一種靶向TROP2的ADC藥物，由人源化抗TROP2 IgG1單克隆抗體通過可切割連接子與高效拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑有效載荷偶聯(lián)而成。本次ELCC大會上公布了ORCHARD研究模塊10的數(shù)據(jù)，評估了奧希替尼（80mg）聯(lián)合兩種劑量Dato-DXd（4mg/kg或6mg/kg）在奧希替尼一線治療進(jìn)展后EGFR突變晚期NSCLC患者中的療效與安全性。研究的主要終點(diǎn)為研究者評估的客觀緩解率（ORR），次要終點(diǎn)包括緩解持續(xù)時間（DoR）、PFS、OS及安全性[3]。
圖1. ORCHARD研究模塊10研究設(shè)計
在68例療效可評估患者中，奧希替尼聯(lián)合Dato-DXd 4mg/kg組（n=35）和奧希替尼聯(lián)合Dato-DXd 6mg/kg組（n=33）的中位隨訪時間分別為13.4個月和13.8個月。研究結(jié)果顯示，4mg/kg組和6mg/kg組經(jīng)研究者評估的ORR相似（43% vs. 36%），兩組中位緩解起始時間分別為2.7個月和1.4個月。4mg/kg組的中位DoR為6.3個月，而6mg/kg組的中位DoR可達(dá)20.5個月，且6mg/kg組較4mg/kg組的9個月時持續(xù)緩解率更高（64% vs. 15%），中位PFS更長（11.7個月vs. 9.5個月）。這一結(jié)果表明，6mg/kg組的較4mg/kg組展現(xiàn)更快速的起效速度和更大的靶病灶縮小程度，或可為潛在的優(yōu)勢劑量組。
圖2. ORCHARD研究ORR數(shù)據(jù)
圖3. ORCHARD研究DoR數(shù)據(jù)
圖4. ORCHARD研究PFS數(shù)據(jù)
在安全性方面，兩治療組展現(xiàn)出與既往研究一致的安全性，未發(fā)現(xiàn)新的安全信號。其中，4mg/kg組和6mg/kg組中≥3級治療相關(guān)不良事件（TRAEs）發(fā)生率分別為34%和56%，嚴(yán)重的不良事件發(fā)生率分別為31%和41%；在4mg/kg組和在6mg/kg組中，最常見的不良反應(yīng)均為惡心（57% vs. 74%）、脫發(fā)（51% vs. 68%）及口腔炎（51% vs. 56%）。此外，4 mg/kg組與6mg/kg組在治療期間≥3級間質(zhì)性肺?。↖LD）/非感染性肺炎發(fā)生率分別為3%和6%。
圖5. ORCHARD研究的安全性數(shù)據(jù)
ORCHARD研究模塊10的數(shù)據(jù)表明，奧希替尼聯(lián)合Dato-DXd可在一線奧希替尼耐藥后的EGFR突變晚期NSCLC患者中顯示出有潛力的療效和可控的安全性，并且綜合總體療效/風(fēng)險比，6mg/kg可為Dato-DXd與奧希替尼 80mg聯(lián)合使用的起始劑量。這一研究結(jié)果有望為大部分耐藥患者提供靶向聯(lián)合治療新選擇，或可彌補(bǔ)當(dāng)前靶向治療匱乏的不足。期待該研究公布更長時間的隨訪數(shù)據(jù)，進(jìn)一步驗證Dato-DXd聯(lián)合奧希替尼在EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC患者中的療效與安全性。
Dato-DXd單藥及聯(lián)合奧希替尼在EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC治療中展現(xiàn)出有潛力的治療價值。目前，III期、全球、多中心研究TROPION-Lung15已啟動，旨在評估Dato-DXd 6mg/kg±奧希替尼對比含鉑雙藥化療在既往接受過奧希替尼治療后EGFR突變晚期NSCLC患者中的療效與安全性。本次ELCC大會公布了該研究的研究設(shè)計[4]，研究將納入患者按照1:1:1分為3組，并隨機(jī)根據(jù)腦轉(zhuǎn)移史、既往奧希替尼治療線數(shù)和種族進(jìn)行分層。本研究的主要研究終點(diǎn)是經(jīng)BICR評估的PFS，次要研究終點(diǎn)為OS、中樞神經(jīng)系統(tǒng)PFS及安全性等。期待這一研究結(jié)果的公布，將進(jìn)一步確認(rèn)Dato-DXd聯(lián)合奧希替尼作為一線奧希替尼耐藥后的治療選擇。
圖6. TROPION-Lung15研究設(shè)計圖
并且，Dato-DXd聯(lián)合奧希替尼方案的探索不局限于后線治療，正向一線治療領(lǐng)域進(jìn)軍。本次ELCC大會也公布了TROPION-Lung14的研究設(shè)計[5]。III期、開放標(biāo)簽、多中心、隨機(jī)的TROPION-Lung14研究旨在探索奧希替尼聯(lián)合Dato-DXd對比奧希替尼單藥作為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療的療效和安全性。研究將納入患者1:1隨機(jī)分為2組，并將根據(jù)EGFR突變類型、PS評分和腦轉(zhuǎn)移狀態(tài)進(jìn)行分層。研究的主要終點(diǎn)是經(jīng)BICR評估的PFS，關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括OS、研究者評估的PFS、ORR、DoR、PFS2及安全性等。這一研究若取得陽性結(jié)果，提升患者的PFS獲益，將證明EGFR和TROP2雙靶點(diǎn)可延緩EGFR-TKI耐藥，或?qū)⒏淖僂GFR突變晚期NSCLC一線治療格局，緩解EGFR-TKI耐藥后的治療困境。
圖7. TROPION-Lung14研究設(shè)計圖
總結(jié)與展望
目前，中國EGFR突變晚期NSCLC患者的一線治療已形成以三代EGFR-TKI為核心的標(biāo)準(zhǔn)方案，但耐藥后治療仍面臨許多治療挑戰(zhàn)。耐藥患者多依賴以鉑類為基礎(chǔ)的化療或免疫聯(lián)合方案，然而化療方案普遍存在安全性問題，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，且長期療效有限；免疫聯(lián)合治療雖部分改善生存，但存在高血壓、蛋白尿等不良反應(yīng)風(fēng)險，臨床應(yīng)用受限。值得注意的是，前線接受靶向治療的患者因擔(dān)憂化療相關(guān)毒性及生活質(zhì)量下降，后線治療中對含化療方案的依從性普遍較低，進(jìn)一步加劇了臨床治療選擇的困境。
此次ELCC公布的ORCHARD研究初步結(jié)果表明，Dato-DXd聯(lián)合奧希替尼在奧希替尼耐藥患者中展現(xiàn)出潛在臨床獲益及可控的安全性特征，為“去化療”策略提供了新的探索方向。同時，TROPION-Lung14及TROPION-Lung15研究設(shè)計的公布，進(jìn)一步聚焦該聯(lián)合方案在一線治療及后線治療中的價值，旨在通過EGFR與TROP2雙靶點(diǎn)協(xié)同作用延緩耐藥進(jìn)程。若后續(xù)III期研究驗證其長期療效與安全性，該方案有望成為EGFR突變晚期NSCLC患者一線及耐藥后的重要替代選擇，尤其為化療不耐受或依從性差的患者提供新希望。
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