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【導(dǎo)讀】復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（R/M-HNSCC）是一種嚴(yán)重且常致命的疾病。針對表皮生長因子受體（EGFR）的靶向治療的臨床療效較低。

3月22日，德國慕尼黑大學(xué)研究人員在期刊《Molecular Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“EGFR-mediated local invasiveness and response to Cetuximab in head and neck cancer”，本研究中，研究人員通過與scRNA-seq數(shù)據(jù)集和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）特異性調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行比對，從基因表達(dá)數(shù)據(jù)中推斷出了局部侵襲的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)（invGRN），該網(wǎng)絡(luò)在萌芽腫瘤中過度表達(dá)。惡性細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）和 invGRN 由新定義的具有預(yù)后價值的 EGFR 活性亞型誘導(dǎo)，這些亞型由雙調(diào)蛋白（AREG）和表皮調(diào)節(jié)素（EREG）促進(jìn)。尤其是，SPHK1 的聯(lián)合抑制對西妥昔單抗介導(dǎo)的侵襲阻斷具有協(xié)同作用，且所選 fDEGs 的高表達(dá)與患者來源的異種移植（PDX）和復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（R/M-HNSCC）患者對西妥昔單抗的反應(yīng)相關(guān)。本研究描述了一個可操作的表皮生長因子受體（EGFR）介導(dǎo)的局部侵襲網(wǎng)絡(luò)，并確定了具有預(yù)測頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（R/M-HNSCC）對西妥昔單抗反應(yīng)潛力的可藥物作用靶點。

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02290-1#Abs1

研究背景

局部晚期頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）常進(jìn)展為復(fù)發(fā)性和/或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（R/M-HNSCC），幾乎無治愈手段，生存率極低。根據(jù)目前的治療指南，一線治療的選擇取決于程序性細(xì)胞死亡配體 1（PD-L1）的表達(dá)情況。PD-L1 陰性腫瘤的一線治療方案為 TPEx 方案，即順鉑、多西他賽與抗 EGFR 抗體西妥昔單抗聯(lián)合使用。二線治療中，西妥昔單抗可作為單藥治療或與紫杉醇聯(lián)合使用。然而，由于不到 20% 的患者能從免疫檢查點抑制劑或基于 EGFR 的治療中獲得長期益處，因此需要新的治療手段來應(yīng)對 R/M-HNSCC 的挑戰(zhàn)。然而，迄今為止最大的試驗并未顯示出臨床意義顯著的療效。具體而言，部分上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（p-EMT）中惡性細(xì)胞比例的增加與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和總生存期（OS）縮短相關(guān)。EMT 通過破壞細(xì)胞間接觸促進(jìn)腫瘤出芽（TB）和擴(kuò)散、治療抵抗以及干性特征，從而增強(qiáng)遷移和侵襲能力。研究人員對匹配的原發(fā)性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（HNSCC）和局部復(fù)發(fā)病例進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)基底分子亞型（BA）占主導(dǎo)地位，且復(fù)發(fā)時頻繁向 BA 轉(zhuǎn)換，并與 p-EMT 和低氧相關(guān)。

EGFR 介導(dǎo)的局部侵襲的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

通過比較 FaDu 和 Kyse30 細(xì)胞侵襲細(xì)胞與對照處理細(xì)胞的差異基因表達(dá)，研究人員上調(diào)最顯著的 5% 和下調(diào)最顯著的 5% 的基因進(jìn)行了比較分析。invGRN 確定了 INHBA、SNAI2、ITGB4 和 ITGA5 是 FaDu 和 Kyse30 侵襲細(xì)胞中共同誘導(dǎo)的調(diào)控樞紐。研究人員使用伏索利肽競爭性抑制 INHBA 同源二聚體基因產(chǎn)物（Activin A）可減少 FaDu 細(xì)胞中 EGFR 介導(dǎo)的局部侵襲，而與重組 Activin A 共處理可逆轉(zhuǎn)這種抑制作用。LAMB3 和 LAMC2 是組成 ITGB4 配體層粘連蛋白 5（LN5）的三個基因中的兩個，它們由 INHBA 誘導(dǎo)。用重組 LN5 進(jìn)行補充可逆轉(zhuǎn)伏索利肽的作用，SPHK1 的酶產(chǎn)物（S1P）也有同樣的效果。因此，invGRN 在調(diào)節(jié) EGFR 介導(dǎo)的局部侵襲方面具有交互作用。

侵襲性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

研究結(jié)論

綜上，本研究呈現(xiàn)了由表皮生長因子受體（EGFR）介導(dǎo)的局部侵襲的全面分子景觀，包括調(diào)節(jié) EGFR 活性的亞型、治療靶點候選物以及預(yù)測性標(biāo)志物，這將推動新的臨床前和臨床研究。

參考資料：

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-025-02290-1#Abs1

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